Бактериофаги

Жизненный цикл

Как указывалось выше, бактериофаги характеризуются специфичностью к определенным видам бактерий. Однако, взаимоотношение между фагами и бактериями сложны и не всегда завершаются лизисом чувствительной к нему клетки и размножением фага.

В зависимости от специфичности различают:

• моновалентные бактериофаги – лизируют культуры бактерий определенного вида;
• типовые бактериофаги – лизируют отдельные штаммы внутри вида;
• поливалентные бактериофаги – вызывают лизис группы родственных видов микробов.

Инфекцию клетки, заканчивающуюся ее гибелью и размножением в ней фага, называют продуктивной.

Главная особенность бактериофагов: размножение происходит только в живых клетках, находящихся в состоянии развития и роста. В мертвых клетках и в продуктах клеточного обмена размножение фагов не происходит.

По характеру взаимодействия с бактериальными клетками различают две группы:

1. Вирулентные бактериофаги – всегда лизируют зараженные бактерии и имеют только один путь развития – литический цикл.
2. Умеренные бактериофаги – ведут себя двояко: после проникновения в клетку нуклеиновая кислота вируса может быть вовлечена в литический цикл или вступает с клеткой-хозяином в своеобразные симбиотические отношения. Она встраивается в хромосому бактерии и превращается в профаг, передаваясь всему потомству клетки (лизогенный путь). При этом бактерии, содержащие профаг, называют лизогенными бактеиями.

Морфология и структура

Как и прочие вирусы, во внеклеточной форме бактериофаги являются метаболически инертными частицами. Бактериофаги различаются по химической структуре, типу нуклеиновой кислоты, строению фаговой частицы, морфологии негативных колоний, характеру взаимодействия с микробными клетками.

Для обозначения бактериофагов используются буквы латинского и греческого алфавитов. В частности хорошо изучены фаги кишечной палочки: λ, ϕX174, fd, f2, R17, Т2.

Большинство из фагов относятся к сложным вирусам и состоят из хорошо сформированной икосаэдрической (кубической) головки и хвоста (отростка) различной степени выраженности, иногда имеющего дополнительные структуры. Все структуры отростка имеют белковую природу. Размер фага колеблется от 20 до 200 нм. Средний диаметр головки – от 60 до 100 нм, длина отростка – 100–200 нм. Длина хвоста, как правило, в 2–4 разабольше диаметра головки.

Головка состоит из генетического материала (двух цепочечной или одноцепочечной нуклеиновой кислоты (РНК или ДНК) с ферментом транскрипаза в неактивном состоянии) и капсида (белковой оболочки). Нуклеиновая кислота и капсид вместе образуют нуклеокапсид.

Какие бывают бактериофаги

Рассмотрим виды микробов и назначение, в зависимости от их типа.

Существует девятнадцать семейств вирусов, различающихся по типу нуклеиновой кислоты (ДНК или РНК), а также по форме и строению генома.

Бактериофаги в медицине классифицируются в соответствии со скоростью влияния на патогенной бактерии:

1. Умеренные бактериофаги медленно и частично разрушают болезнетворные микроорганизмы, вызывая в них необратимые изменения, передающиеся следующему поколению микробов. Это так называемый лизогенный эффект.
2. Вирулентные молекулы вируса, попав в клетки микроба, активно и быстро размножаются. Они приводят к гибели бактерии почти мгновенно (литический эффект).
3. Умеренный вид микробов применяют как альтернативу для лечения бактериальных инфекций. Они имеют определенные преимущества:
4. Удобная форма. Препарат производится для перорального приема как раствор или в виде таблетки.

В отличие от антибиотиков, бактериофаги не имеют побочных действий, они реже вызывают аллергическую реакцию, не имеют вторичных негативных эффектов.

Отсутствует резистентность микробов. Бактериям адаптироваться к вирусам сложнее, а при комплексном воздействии это почти невозможно.

Но есть и свои минусы

• курс терапии более длительный;
• определенные трудности с выбором правильной группы препаратов;
• геном бактерии переносится от одного микроба к другому.

Бактериофаги – «пожиратели» бактерий

На самом деле, бактериофаги – это вирусы. Но только не те вирусы, которые поражают человека или животных. Бактериофаги уничтожают исключительно бактерии, или точнее – пожирают их (от греческого phagos – «пожиратель»). Эти миниатюрные (размером в среднем от 20 до 200 нанометров) враги бактерий очень распространены на нашей планете, найти их можно практически везде: в воде, глубоко под землей, в почве и даже в макроорганизмах. Бактериофаги используют в научных исследованиях, но, конечно, их основное практическое применение – борьба с бактериями.

Каждый бактериофаг поражает только те бактерии, против которых направлен. Когда фаг замечает «свою» бактерию, он моментально прикрепляется к оболочке ее клетки, после чего вводит собственную нуклеиновую кислоту (геном) внутрь бактерии. Его цель – заставить бактериальную клетку «работать на себя», то есть начать в ней процесс своего размножения.

Бактериофаговая активность. Маленькие пятна – область лизиса бактерий, вызванного фагами

Вскоре внутри бактерии формируются новые бактериофаги, и начинается процесс лизиса – распада бактериальной клетки и выход зрелых фагов. Таким образом, на свет появляются сотни новых бактериофагов, готовых к нападению. «Литический цикл» вновь повторяется. При всей своей кажущейся агрессивности, этот процесс абсолютно безвреден и не причиняет никаких побочных эффектов остальной микрофлоре организма.

Бактериофаги – далеко не новый биологический вид, а древнейшая группа вирусов. Ученые приступили к их изучению задолго до появления всем известных антибиотиков. Первые научные сообщения о бактериофагах появились еще в 1920-х годах. Многие тогда считали фаготерапию ключом к уничтожению бактериальных инфекций. Кстати, одним из основоположников фаготерапии стал грузинский микробиолог Георгий Элиава. В 1923 году он основал бактериологический институт в Тбилиси – первый в мире научно-исследовательский центр бактериофагологии. Через некоторое время к нему присоединился и сам первооткрыватель бактериофагов – француз Феликс Д’Эрелль. Кстати, именно он и придумал само название «бактериофаг».

В 1940 году бактериофагами заинтересовались за океаном – американские фармацевтические компании пытаются коммерциализировать идею фаготерапии. Но «фаготерапевтическому буму» вскоре приходит конец. Событие, которое отложило исследование фаготерапии на долгие годы – начало промышленного производства пенициллина. Несмотря на то что Александр Флеминг открыл пенициллин еще в 1928 году, первое время его идея не получила широкого применения из-за отсутствия возможности химического производства антибиотика. И только в начале 1940-х годов в Англии, США и СССР организуется промышленный выпуск пенициллина.

«Фагодерм»

   В компании НПЦ «МикроМир» разработан комбинированный фаговый препарат «Фагодерм»(подробнее о препаратах), предназначенный для профилактики и лечения гнойно-воспалительных осложнений в хирургии и раневых инфекций, вызванных патогеными штаммами.

   Препарат выпускается в гелевой и лиофильно-высушенной формах. Гелевый препарат применяется в виде аппликаций на пораженный участок кожи, слизистой, подкожной клетчатки 1-2 раза в день до выздоровления. Можно наносить препарат на перевязочный материал. Не желательно применять препарат совместно с мазевыми препаратами.

   Лиофильно-высушенный препарат готовится непосредственно перед употреблением: во флакон с лиофильно-высушенным препаратом вносится 1 мл стерильного физиологического раствора, содержимое флакона тщательно взбалтывается; приготовленный прозрачный раствор добавляют в 50 мл стерильного физиологического раствора, который используют для промываний, дренажей и аппликаций.

   Препарат не имеет противопоказаний и побочных эффектов. Хранить при температуре +4ºС.

Фаготерапия по-русски

Эксперты отмечают, что производство бактериофагов – весьма перспективное направление в фармацевтической промышленности. Кстати, наша страна в производстве бактериофагов исторически занимает ведущие позиции. Уже в годы Великой Отечественной войны применялась фаготерапия

Особое внимание уделялось разработке бактериофагов против кишечных инфекций – холеры, брюшного тифа, дизентерии и сальмонеллеза. Всего в военное время для фронта было изготовлено более 200 тыс

литров бактериофагов.

Сегодня в нашей стране развитие производства лекарственных препаратов на основе бактериофагов входит в Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации до 2030 года, принятую Правительством РФ. Единственный в стране производитель препаратов бактериофагов – компания «Микроген» холдинга «Нацимбио» Госкорпорации Ростех. В период с 2017 по 2019 год продажи бактериофагов «Микрогена» выросли более чем на 25% в денежном выражении. 

Компанией разработаны и выпускаются 19 наименований лекарств на основе бактериофагов против множества известных возбудителей инфекционных заболеваний: дизентерии, брюшного тифа, сальмонеллеза, гнойно-септических и других. Кроме того, разработаны комбинированные препараты, например «Секстафаг» (Пиобактериофаг поливалентный). Он обладает способностью справиться с бактериями стафилококков, стрептококков (в том числе энтерококков), протея, клебсиелл пневмонии, синегнойной и кишечной палочек. Данный препарат отличается высокой степенью очистки от бактериальных метаболитов, что позволяет успешно использовать его для лечения новорожденных и детей раннего возраста, а также применять для беременных.

В рамках Стратегии по борьбе с антимикробной резистентностью ученые НПО «Микроген» проводят множество исследований. В настоящий момент предприятие приступило к созданию первого в России Биологического ресурсного центра для углубленного изучения бактериофагов.

«Задача Биологического ресурсного центра – объединить микробные производственные коллекции, собранные на территории России. На данный момент это более 10 тыс. штаммов. В коллекцию также входят бактериофаги для терапевтических целей. Это уникальный материал, представляющий собой государственную ценность, на его основе удастся создать новые виды лекарств», – прокомментировал исполнительный директор Госкорпорации Ростех Олег Евтушенко.

Но, пожалуй, самой амбициозной целью нового центра является создание основы для перехода к персонализированной фаготерапии в ближайшие 5-7 лет. Персонально подобранный «коктейль» из бактериофагов может спасти жизнь пациентам, которым уже не помогают антибиотики.

Успехи российских и зарубежных ученых вселяют надежду на то, что проблема антимикробной резистентности в скором времени может быть преодолена. Тем временем каждый из нас в этой борьбе с «супербактериями» может внести свой маленький вклад – соблюдать правила, которые помогут уберечься от вирусов и бактерий, остановить появление новых опасных инфекций. Все просто: не забывать о гигиене, вести здоровый образ жизни, вовремя обращаться к врачам и ограничить использование антибиотиков.

С какого возраста применяют бактериофаги?

В педиатрии чаще всего используется бактериофаг комплексного принципа действия. Этот препарат можно применять тем пациентам, у которых были диагностированы тяжелые бактериальные инфекции. С первых дней жизни педиатры разрешают давать ребенку по 6 мл лекарства утром, в обед и вечером. Но новорожденным препарат лучше вводить через клизму, увеличив дозировку до 12 мл.

Если возраст ребенка находится в пределах от 6 до 12 месяцев, тогда при пероральном применении дозировка бактериофага не должна превышать 10 мл. Отзывы родителей свидетельствуют о том, что в начале терапевтического курса могут проявляться побочные реакции в виде тошноты и нарушения стула. Если у ребенка нет таких симптомов, тогда медикаментозное средство можно давать во время кормления.

Детям от 8 лет и старше назначают по 30 мл препарата максимум 3 раза в сутки. Если лекарственное средство используется для заживления ран, тогда кожный покров нужно предварительно продезинфицировать. Длительность терапевтического курса зависит от диагностированного заболевания, а также состояния пациента. В 98% всех случаев положительные изменения заметны через 5-14 дней после начала лечения.

БАКТЕРИОФАГИ КАК АЛЬТЕРНАТИВА АНТИБИОТИКАМ В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ

Бактериофаги — вирусы бактерий, естественные микроорганизмы, которые, размножаясь внутри бактериальной клетки, ведут к ее быстрой гибели.

Из истории открытия

В 1896 году английский бактериолог Э. Ханкин, исследуя антибактериальное действие воды индийских рек, пришел к выводу о существовании агента, проходящего через бактериальные фильтры и вызывающего лизис холерных вибрионов. Российский микробиолог Н. Ф. Гамалея в 1897 году наблюдал лизис бацилл сибирской язвы. Однако первой научной публикацией о фагах стала статья английского микробиолога Ф. Туорта, в которой он в 1915 году описал инфекционное поражение стафилококков, значительно изменявшее морфологию колоний. В 1917 году канадский бактериолог Ф. Д’Эрелль независимо от Туорта сообщил об открытии вируса, «пожирающего» бактерии — бактериофага.

Действие бактериофагов отличается от действия антибиотиков:

1. Для определенного вида бактерий существует свой определенный бактериофаг. Но стоит отметить, что не ко всем бактериям есть бактериофаги (это основной недостаток этих препаратов). Для решения вопроса, какую терапию выбрать для лечения инфекции, врач должен сначала взять материал для посева на флору с точным определением вида возбудителя и только после получения анализа на чувствительность микроорганизма к бактериофагам выбрать препарат.
2. Бактериофаги не действуют на нормофлору (нормальные бактерии), поэтому лечение бактериофагами экологично и не требует коррекции нормофлоры.
3. Бактериофаги не влияют на организм человека, поскольку не способны проникнуть в клетки человека. Поэтому бактериофаги не токсичны и не вызывают побочных эффектов.
4. После уничтожения патогена элиминируются (самовыводятся) из организма.
5. Бактериофаги просты в применении: большинство их производится в жидком виде. Доступно наружное орошение при местном применении, полоскании, в виде микроклизм при кишечных инфекциях. Но действуют бактериофаги только местно, то есть именно там, где вы их применяете при полоскании, орошении и закапывании. В отличие от антибиотиков, которые при приеме внутрь распределяются по организму и действуют во всех органах и тканях.
6. Бактериофаги стимулируют местный иммунитет, так как частицы уничтоженных бактерий побуждают иммунную систему к выработке специфических антител. Из-за этого свойства бактериофаги являются препаратом выбора в лечении бактерионосительства (например, стафилококконосительства) и хронических форм бактериальных инфекций.
7. Сочетаются с другими препаратами, в том числе с антибиотиками. Их совместное применение ведет к быстрому выздоровлению от бактериальной инфекции.
8. По совокупности описанных свойств бактериофаги применимы как основной препарат для лечения бактериальных инфекций у беременных, детей с рождения и людей пожилого возраста, а также в тех случаях, когда имеется полирезистентность микроорганизма к антибиотикам.

В лаборатории KDL предлагается 2 варианта посевов на флору с определением чувствительности выделенной культуры микроорганизма к препаратам бактериофагов и разным наборам антибиотиков в зависимости от ситуации пациента (выбирает врач), например:

Посев на микрофлору отделяемого урогенитального тракта женщины с определением чувствительности к основному спектру антибиотиков и бактериофагам, в т.ч. Кандида

Посев на микрофлору отделяемого урогенитального тракта женщины с определением чувствительности к расширенному спектру антибиотиков и бактериофагам, в т.ч. Кандида

Какие инфекции можно лечить бактериофагами:

• кожные, ожоговые и раневые инфекции;
• инфекции ЛОР органов;
• инфекции урогенитального тракта;
• отдельные инфекции желудочно-кишечного тракта.

Возбудителями этих инфекций могут быть такие бактерии, как золотистый стафилококк, синегнойная палочка, патогенные формы кишечной палочки, сальмонеллы, стрептококки.

Последние годы ознаменовались широкими исследованиями бактериофагов из-за нарастающей проблемы  антибиотикорезистентности микроорганизмов, которые находят всё новые применения не только в терапии и профилактике, но и в биотехнологиях. Их очевидным практическим результатом должно стать возникновение нового мощного направления персонализированной медицины, а также создание целого спектра технологий в пищевой промышленности, ветеринарии, сельском хозяйстве и в производстве современных материалов. Мы ждем, что второе столетие исследований бактериофагов принесет не меньше открытий, чем первое.

Лечение бактериофагами

Только врач после обследования и выявления инфекции должен назначать медикаменты. Самостоятельное их применение может быть неэффективным потому, что нельзя определить чувствительность к фагам без специального исследования.

Схема лечения разрабатывается индивидуально для каждого клиента. Чаще всего прибегают к медикаментам для терапии кишечного дисбактериоза. Курс лечения может составлять около пяти дней, но в некоторых случаях – до 15 дней. Повторяют курсы для большей эффективности 2-3 раза.

https://youtube.com/watch?v=HEx_KxlP6zM

Пример курса терапии стафилококковой инфекции:

• ребенку до полугода – по 5 мл;
• от полугода до одного года – по 10 мл;
• ребенку от одного года до трех лет – 15 мл;
• от 3-х лет до 8-20 мл;
• ребенку после восьми лет – 30мл.;
• грудничкам дают фаги перорально, каплями в нос, в форме клизмы.

Показания к назначению

Основное предназначение бактериофагов – уничтожение патогенных микроорганизмов. Изготовляемые на их основании фармакологические препараты все чаще включают в комплексную терапию при лечении различных инфекционных заболеваний.

При правильном применении бактериофаги помогают справиться с разными видами патологий:

• Урогенитальные заболевания.
• Хирургические патологии.
• Энтеральные болезни.
• Патологии ЛОР-органов.
• Инфекционные поражения дыхательных путей.

Подходящий бактериофаг назначает только врач после комплексного обследования пациента и выявления инфекции. Бесконтрольное применение таких препаратов может быть малоэффективным, так как невозможно определить чувствительность к вирусам без специального лабораторного анализа.

Если у пациента было диагностировано тяжелое инфекционное заболевание, тогда ему должна быть назначена комплексная терапия. Стафилококковый бактериофаг можно использовать для регулярной обработки послеоперационных ран, а также для снижения вероятности развития внутриутробных инфекций по имеющимся эпидемическим показаниям.

Состояние вопроса

В ходе длительных исследований достоверно установлено, что антибактериальный эффект препаратов бактериофагов основан на внедрении генома фага в клетку бактерии с последующим его размножением внутри ее и лизисом инфицированной клетки. После выхода во внешнюю среду фаги повторно инфицируют и лизируют другие клетки до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.

Бактериофаги отличаются высокой специфичностью действия в отношении штаммов-хозяев, отсутствием токсичности, не способностью вызывать аллергические реакции и дисбактериоз. Они могут применяться в качестве самостоятельного лекарственного средства, а так же совместно с антибиотиками и иммуноукрепляющими препаратами.

Бактерии vs. Человечество: глобальное сопротивление

Случайное открытие Флеминга ознаменовало начало новой эры в медицине. Человечество смогло побороть множество смертельных бактериальных заболеваний, которые на протяжении тысячелетий оставались неизлечимыми.

Но наряду с возможностями антибиотиков, Флеминг обнаружил и другое – при недостаточном количестве пенициллина или если его действие было непродолжительным, бактерии приобретали устойчивость к антибиотику. Флеминг об этом рассказывал в своих выступлениях по всему миру и не раз предупреждал, что не стоит использовать пенициллин, пока заболевание не будет диагностировано, а при необходимости применения антибиотика, его нельзя использовать в течение короткого времени и в совсем малых количествах. К сожалению, это предостережение не помогло.

Уже к 1945 году пенициллин стал доступен повсеместно, активно создавались и другие антибиотики. На протяжении последующих десятилетий они применялись практически бесконтрольно. К примеру, одной из проблем стало самолечение антибиотиками среди населения. Причем при самостоятельном выборе антибиотика часто предпочтение отдавалось именно препаратам широкого спектра действия. Антибиотики стали также широко применяться в сельском хозяйстве – до 80% всех антибиотиков в мире используют для лечения скота. Все это ускорило темпы формирования «антибиотикорезистентности» (от английского resist – «сопротивляться») и привело к тому, что многие инфекционные заболевания снова стали неизлечимы.

Легионеллы – патогенные грамотрицательные бактерии

«Все хотят жить, в том числе и микробы, – рассказывает РИА «Новый день» доктор медицинских наук Тамара Перепанова. – Они развивают сопротивляемость. И эта борьба складывается в пользу микроорганизмов. Они вырабатывают новые штаммы быстрее, чем все фармакологии мира разрабатывают новые препараты. И вот уже антибиотик неэффективен». К слову, самый первый антибиотик – пенициллин – практически бесполезен сегодня: у бактерий к нему развилась почти полная устойчивость.

В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые опубликовала список устойчивых к действию антибиотиков «приоритетных патогенов» – 12 видов бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека. В их числе – Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Salmonellae, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Shigella. За всеми этими названиями – очень серьезные заболевания: сепсис, менингит, пневмония, брюшной тиф, дизентерия и другие.

По данным ВОЗ практически все существующие патогенные для человека бактерии приобретут устойчивость к антибиотикам уже через 10-20 лет. По прогнозам, к 2050 году число жертв бактериальных инфекций возрастет до 10 млн в год. Кстати, с уверенностью можно констатировать, что для любого жителя нашей страны вероятность подцепить бактериальную инфекцию, устойчивую ко всем основным антибиотикам, сейчас гораздо выше, чем заразиться вирусом из Китая.

Что такое бактериофаги? Свойства и влияние на организм человека

Бактериофаги (список препаратов нужен тем пациентам, которые с помощью этих лекарственных средств решили побороть диагностированный вирус или бактериальную инфекцию) относятся к категории вирусов. Это специфическая неклеточная форма жизни, которая под воздействием окружающей среды приобретает вид кристаллов.

В лабораторных условиях было доказано, что внутриклеточный паразит через поверхность бактериальной клетки впрыскивает свою РНК, растворяя тем самым защитную оболочку клетки. После этого бактерия продуцирует несвойственный для себя вирусный материал, из которого будет состоять новая вирусная частица.

Через некоторое время образованные бактериофаги покидают границы пораженной клетки, вызывая при этом ее гибель. Даже после полного уничтожения вирусной инфекции, бактериофаги остаются в организме пациента еще 5 дней.

Виды и среда обитания

Несмотря на очень маленький размер фаговых частиц (до 0,2 миллимикронов) их строение имеет более сложную структуру, чем у вирусов других групп. Генная информация бактериофагов заключается в ДНК, находящейся внутри головки фага. Бактериофаги имеют разнообразную морфологическую структуру.

Бактериофаги разной формы

В естественной среде бактериофаги встречаются практически везде, где есть бактериальная клетка.

В медицине существует разделение фаговых препаратов по группам, включающих фаги по наименованию болезнетворных бактерий, на которые они воздействуют:

Свежие записи

Можно ли дарить зеркало: как защититься от плохих примет Стало известно о влиянии вышек сотовой связи на здоровье человека Можно ли есть бананы, купленные в России?

• стрептококковая;
• стафилококковая;
• дизентирийная;
• колийная;
• псевдомонадная;
• клебсиелезная;
• протейная;
• и другие.

Секстафаг

(пиобактериофаг поливалентный)

ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ, Россия

• Форма выпуска: флакон 20 мл №4.
• Область применения: лечение фурункулов, карбункулов, гидроаденитов, абсцессов, гнойно-осложненных ран, инфицированных стафилококками, гнойных ангин, бронхитов, плевритов, бурситов, термических ожогов, хронических остеомиелитов, флегмон, тендовагинитов, маститов, циститов, холециститов. При глубоком инфильтрированном и абсцедированном стафилококковом сикозе, энтероколите и др., а также с профилактической целью: при свежеинфицированных ранах (операции в брюшной и грудной полостях, уличный и производственный травматизм и др.).
• Спектр антибактериальной активности: Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Proteus Vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus, Streptococcus, энтеропатогенная Escherichia coli.

Подробная инструкция

Стоимость препаратов, где купить

В фармакологии существует довольно много видов бактериофагов, с помощью которых можно избавиться от диагностированного заболевания после уничтожения бактерий и вирусов. Современные биотехнологические лаборатории и производства создают новые лекарства, которые избавляют организм человека от инфекций без побочных реакций. Стоимость бактериофагов зависит от региона и наценки выбранной аптечной сети.

Приобрести бактериофаги можно как в обычной аптеке, так и через интернет. Если у пациента есть список препаратов для борьбы с бактериальными инфекциями и вирусами, тогда для выбора подходящего лекарства следует изучить инструкцию, а также ознакомиться с отзывами.