Схема лечения хеликобактер пилори: все современные методы эрадикационной терапии

Медицинский Вестник №20 (741) / 2016

Оглавление номера

Эрадикация H. pylori — как это делать в России

24 октября 2016

В последние два десятилетия не было, пожалуй, более обсуждаемой бактерии в кругах врачебной общественности и пациентов. Это обусловлено не только медицинским и социальным значением заболеваний, с которыми микроб ассоциирован, но и радикальной сменой парадигмы описания этиологии и патогенеза этих болезней. Многие поколения врачей, и я в том числе, были уверены, что причина язвы — отрицательные эмоции и погрешности в питании. Принять новую хорошо доказанную концепцию было сложно, многие врачи умом ее понимали, но не принимали сердцем. Это выразилось в полулечении хеликобактерной инфекции, когда к стандартной противоязвенной терапии тех лет массово стали добавлять метронидазол. Не возьмусь сказать, насколько это было эффективно, но определенно это одна из важнейших причин почти тотальной устойчивости хеликобактера в России к метронидазолу.

Сейчас ситуация исправилась, выросло молодое поколение врачей, вскормленное на хеликобактерной теории, старшее поколение имело достаточно времени, чтобы эмоционально принять давно им известные факты. Теперь крайне редко можно услышать отрицание роли хеликобактера, хотя и возможно. В этом году мне удалось услышать такие слова от уважаемого ученого, академика РАН. Но, имея право на собственное мнение в быту, во врачебной деятельности мы все же должны опираться на факты, осознавая при этом уровень их доказанности.

В этой связи я поначалу задумался, насколько актуальна эта статья, ведь ведущий европейский консенсус (Malfertheiner P. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. // Gut. — 2012. — № 61. — С. 646—664) по диагностике и лечению Н.р.-ассоциированных болезней доступен на русском языке (Диагностика и лечение инфекции Helicobacter pylori — отчет согласительной конференции Маастрихт IV. Флоренция // Вестник практического врача. Спецвыпуск 1. 2012. С. 6—22.) и содержит вполне исчерпывающие рекомендации, каждый врач может с ними ознакомиться. Кроме того, есть и национальные рекомендации на эту тему (Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии — 2012. — Т. 22. — № 1. — С. 87—89). Но, изучив эти основные источники, я обнаружил, что некоторые переводы отличаются от оригинала, притом в ключевой части — в перечне показаний для тестирования на Н.р. и его эрадикации. Причем это не могли быть ошибки перевода, переводчик творчески переосмыслил рекомендации консенсуса и добавил пару своих из лучших побуждений и опираясь на многолетний опыт своей кафедры. При этом Национальные рекомендации, хотя и повторяют основные положения Маастрихтского консенсуса, произвольно смещают акценты, выделяя «желательные» показания к эрадикации — понятию, которого Маастрихтский консенсус не содержит.

В итоге я постараюсь ответить на вопрос, как нам, практическим гастроэнтерологам и терапевтам, не согрешив против доказанных фактов в отношении хеликобактера, проводить его диагностику и эрадикацию в России, когда не все инструменты Маастрихта доступны и когда мы имеем их разное толкование от отечественных научных школ. В данной статье я никакой научной школы не представляю и конфликта интересов в виде связи с производителями диагностических тестов и препаратов не имею.

Итак, повторюсь, основной наш документ — консенсус Маастрихт IV от 2010 г., согласованные публикации от 2012 года. Публикации после этой даты могут быть рассмотрены как дополнительные в тех вопросах, которые этот канонический текст не освещает. Состоявшаяся в марте 2016 года согласительная конференция Маастрихт V пока официальных документов не публиковала, отрывочные частные сообщения о содержании готовящегося пятого консенсуса мы здесь рассматривать не будем.

1. Всех ли нужно тестировать на хеликобактерную инфекцию?

Нет, поголовное тестирование клинически и экономически не оправдано

Тестировать следует пациентов с диспепсией; тех, кто принимает/собирается длительно принимать НПВС или аспирин, в том числе в малых дозах; пациентов с язвами желудка и/или 12-перстной кишки, в том числе в анамнезе любой степени давности; пациентов с атрофическим гастритом (акцентирую внимание на атрофии, хотя в период после Маастрихт показано, что не менее важны гистологически выявляемые кишечная метаплазия и активный гастрит, особенно захватывающий большую площадь желудка); пациентов с железодефицитной и В12-дефицитной анемией; родственников первой степени родства пациентов с раком желудка; пациентов, длительно принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП), ..

А.Д. Парамонов

3.Признаки, диагностика и лечение хеликобактерассоциированных заболеваний

У половины инфицированных Helicobacter pylori носительство протекает бессимптомно. В этом случае считается, что собственные иммунные механизмы позволяют эффективно противостоять патогенной микрофлоре.

Наиболее характерные проявления активной хеликобактерной инфекции соответствуют сиптомокомплексам гастрита, гатродеуденита, язвенной болезни.

Предполагается, что последствия инфицирования не всегда ограничиваются нарушениями в работе ЖКТ. Отмечаются случаи кожных проявлений, кардиоваскулярных и иммунологических (аллергии) нарушений.

Диагностика хеликобактерной инфекции основывается, прежде всего, на жалобах пациента, который, как правило, обращается к гастроэнтерологу с уже выраженной клинической картиной. Методы выявление собственно Helicobacter pylori разнообразны, и в настоящее время ведётся активная работа по поиску новых технологий.

Наиболее точные современные методы диагностики включают:

• метод ПЦР;
• иммуноферментный анализ сыворотки на наличие антигенов к белку Helicobacter pylori;
• метод Western-blot, обнаруживающий не только текущую, но и ранее перенесённую инфекцию;
• уреазный дыхательный тест (дорогостоящий метод, но позволяющий получить экспресс результат).

В терапии хеликобактерассоциированных заболеваний предпочтение отдаётся следующим альтернативным схемам:

• амоксицилин + кларитромицин + рабепрозол;
• субцитрат висмута + амоксициллин и кларитромицин (или нифуратель/фуразолидон);
• амоксицилин + ингибитор протонной помпы +фуразолидон + апротинин.

Данные лечебные схемы разработаны и определены международным соглашением в Маастрихте от 2005 года.

В случае неэффективности двух курсов эрадикационной терапии рекомендуется диагностика, направленная на оценку резистентности хеликобакторной инфекции к используемым антибиотикам.

Ведение больных с хеликобактерассоциированными заболеваниями также включает все иные стандартные рекомендации при гастритах, дуоденитах и язвенной болезни (диета, покой, приём пищеварительных ферментов и пр.).

Эрадикационная терапия

Несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20 % пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя. Наилучшей стратегией считается подбор наиболее эффективной схемы лечения, однако не следует исключать возможность использования двух и даже более последовательных схем в случае недостаточной эффективности терапии ­выбора.

В случае неудачной первой попытки эрадикации H. pylori рекомендуют сразу перейти к терапии второй линии. Посев на чувствительность к антибиотикам и переход на схемы терапии спасения показан только тем пациентам, у которых терапия второй линии также не приведет к эрадикации ­возбудителя.

Одной из самых эффективных «схем спасения» является комбинация ИПП, рифабутина и амоксициллина (или левофлоксацина по 500 мг) на протяжении 7 дней. Исследование итальянских ученых, проведенное под руководством Фабрицио Перри (Fabrizio Perri) и опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2000 году, подтвердило, что схема с рифабутином эффективна против штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину или метронидазолу. Однако высокая цена рифабутина ограничивает его широкое ­применение.

­NB! Во избежание формирования резистентности одновременно к метронидазолу и кларитромицину эти препараты никогда не комбинируют в одной схеме. Эффективность подобной комбинации очень высока, однако у пациентов, не ответивших на терапию, обычно формируется устойчивость сразу к обоим препаратам (исследование немецких ученых под руководством Ульриха Пейтца (Ulrich Peitz), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2002 году). И дальнейший подбор терапии вызывает серьезные ­затруднения.

Данные исследований подтверждают, что 10‑дневная схема терапии спасения, включающей рабепразол, амоксициллин и левофлоксацин, гораздо эффективнее, чем стандартная эрадикационная терапия второй линии (исследование итальянских ученых под руководством Энрико Ниста (Enrico C Nista), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2003 ­году).

1.Что вызывает хеликобактерассоциированные заболевания

Микроорганизм Helicobacter pylori был открыт в 1983 году. С тех пор ведётся широкая дискуссия о роли этой бактерии в этиопатогенезе гастроэнтерологических заболеваний, степени её патогенности и особенностях течения болезней, ассоциированных с наличием данного типа микрофлоры в пищеварительной системе.

Более чем двадцатилетние исследования выявили широкое распространение Helicobacter pylori среди населения всего мира – более 60% людей являются носителями этого микроорганизма. Выявлена тесная связь бактерии с наличием хронического гастрита и язвенной болезни. 80-95% пациентов этого профиля обнаруживают носительство хеликобактерной инфекции. Также отмечена тесная взаимосвязь развития онкологической патологии желудка и кишечника с хроническими хеликобартерассоциированными заболеваниями.

Инфицирование Helicobacter pylori чаще всего происходит в возрасте 18-25 лет. В экономически неблагополучных странах носителями становятся уже в детском возрасте (5-10 лет), а взрослое население практически всё инфицировано. Однако далеко не во всех случаях колонизация желудочно-кишечного тракта данной бактерией обуславливает развитие острой или хронической патологии.

Хеликобактерассоциированные заболевания возникают на фоне сниженного иммунитета, погрешностей диеты, хронического стресса, сопутствующих болезней и иных негативных факторов.Механизм их развития основывается на трёх составляющих:

• выработка бактерией токсических веществ и продуктов, позволяющих противостоять естественной защите;
• развитие воспалительного процесса под действие продуктов жизнедеятельности Helicobacter pylori;
• патологические изменения физиологических параметров пищеварительной системы в процессе заселения и размножения патогенной микрофлоры.

Жизнедеятельность штаммов бактерии вызывает ускоренный износ эпителия желудка и, как следствие, язвообразование. Ответной реакцией ЖКТ на чужеродную флору является усиленная выработка гастрина – гормона, вызывающего повышенную секрецию желудочного сока, что само по себе влечёт повышение кислотности и препятствует заживлению уже образовавшихся микроэрозий, тогда как защитные механизмы самой Helicobacter pylori ограждают её от вредного влияния пищеварительного секрета.

Нормализация микрофлоры после эрадикации

Препараты, обладающие антибактериальным действием, негативно влияют не только на патогенную, но и на полезную флору организма, что может привести к дисбактериозу. Для стабилизации микрофлоры кишечника гастроэнтеролог назначает пробиотики и пребиотики. Препараты отличаются друг от друга тем, что пробиотики являют собой живую культуру полезных микроорганизмов, которые «выращивают» погибшую микрофлору, тогда как пребиотики – синтетические соединения, которые создают необходимые для этого условия.

Одним из таких препаратов является Линекс. Пробиотик содержит три вида живых молочнокислых бактерий, которые необходимы для работы разных отделов кишечника. Молочные бактерии принимают участие в обмене желчных пигментов и кислот, предотвращают развитие патогенной флоры, способствуя увеличению кислотности до уровня, необходимого для подавления вредных бактерий и нормальной работы пищеварительной системы.

Аципол является одновременно пробиотиком и пребиотиком. Препарат содержит в капсулах полезные бактерии (лактобактерии), которые благодаря такой форме доходят до кишечника в невредимом состоянии, минуя агрессивное воздействие желудочного сока. Здесь лактобактерии освобождаются и заселяют кишечник, устраняя дисбактериоз. В составе лекарства присутствуют полисахариды кефирного грибка, которые создают благоприятные условия для развития полезных бактерий.

Бифидумбактерин содержит в своем составе бифидобактерии, которые являются частью нормальной микрофлоры кишечника, а также лактозу, необходимую для их роста после попадания в организм. Пробиотик угнетает развитие патогенной флоры, нормализует баланс между полезными и условно-патогенными бактериями, приводит в порядок работу ЖКТ, стимулирует работу иммунной системы.

Требования к эрадикации, рекомендованные ВОЗ

Медики всего мира, занимающиеся вопросами инфекций, вызванных Хеликобактер пилори, пришли к международным соглашениям. Они включают создание стандартов и схем, повышающих эффективность диагностических и лечебных методик, именуются Маастрихт. Информация регулярно обновляется, на сегодняшний день содержит такие требования к эрадикации:

• наличие положительных результатов лечения у 80% пациентов;
• длительность терапии не больше 14 дней;
• применение лекарств с низким уровнем токсичности.

Рекомендации Маастрихт содержат такие требования к проведению лечебных процедур:

• взаимозаменяемость лекарственных средств;
• сокращение частоты приема препаратов;
• небольшая резистентность (устойчивость) штаммов Хеликобактер пилори к лекарствам;
• простота использования схем терапии;
• появление побочных эффектов не больше, чем у 15% больных, их действие не должно мешать проведению лечебных процедур.

Медики пришли к выводу, что предлагаемые методики уменьшают количество возникающих осложнений. Рекомендованы две линии проведения эрадикации, которые требуют соблюдения такой последовательности:

• Процесс лечения начинают со схем первой линии.
• При отсутствии положительных результатов переходят на вторую.
• Контроль лечения проводят через месяц после выполнения курса всех мероприятий.

Методом проб и ошибок

Долгие годы происхождение язвенной болезни трактовалось неверно. Ложные теории становились крепким основанием для ошибочного лечения, не приносившего ожидаемых результатов. В начале XX века врачи склонялись к мнению, что язвенной болезнью желудка человек расплачивается за нервные потрясения. Основой терапии были диета, исключающая все жареное, острое и пряное, и, разумеется, успокоительные препараты. Неудивительно, что на фоне такого лечения выздоровление было весьма сомнительным ­исходом.

Чуть позже в возникновении язвенной болезни начинают обвинять злосчастную соляную кислоту. Она и только она объявляется первопричиной заболевания. В привычную схему лечения вносятся соответствующие коррективы: основой противоязвенной терапии становятся антациды. Эти препараты, несомненно, облегчали течение язвенной болезни, однако полного излечения гарантировать не могли. Временная ремиссия, наступавшая после курса эрадикационной терапии антацидами, как правило, заканчивалась рецидивом. И только в начале 80‑х годов забрезжила долгожданная и выстраданная миллионами больных ­истина.

Цель процедуры эрадикации

Схема эрадикационной терапии предусматривает прием по четкому графику определенных лекарств, направленных уничтожить патогенные организмы или клетки и заживить нанесенные повреждения. Препараты для эрадикации должны обладать низкой токсичностью и редко давать побочные действия: лечение считается успешным, если осложнения наблюдаются максимум у 15% пациентов.

Эрадикация – это процедура, которая длится не дольше четырнадцати дней и является эффективной, если по истечению этого времени анализы покажут, что популяция вируса или бактерии снизилась на 80% и началось активное заживление пораженных тканей. Для достижения такого эффекта врачи и ученые постоянно разрабатывают новые методы эрадикации, преследуя несколько целей:

• максимальное снижение токсичности принимаемых препаратов;
• экономичность – для эрадикации предпочтение следует отдавать употреблению недорогих лекарств;
• эффективность – улучшение должно происходить с первых дней эрадикации;
• удобство соблюдения режима;
• сокращение количества суточного употребления лекарств за счет приема пролонгированных средств с увеличенным периодом полувыведения;
• краткость курса эрадикации – снижение продолжительности терапии с двух до одной недель;
• уменьшение числа принимаемых лекарственных средств за счет употребления комбинированных препаратов;
• снижение побочных эффектов к минимуму;
• преодоление устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам;
• разработка альтернативных схем эрадикации при аллергии на лекарства традиционной схемы лечения или при нерезультативности терапии.

Гарантии эффективности — в руках ­фармацевта?

Эффективность эрадикационной терапии подсчитана и разложена по полочкам. Терапия первой линии успешна более чем в 75 % случаев, а лечение по альтернативной схеме (второй линии) приносит выздоровление 93 % больных. Неудовлетворительный результат лечения объясняется просто: бактерии быстро приспосабливаются к антибиотикам и появляются новые, устойчивые штаммы. Чтобы победить H. pylori, нужно строго соблюдать схему лечения. И недисциплинированный пациент, пытающийся заменить, отменить или отложить прием одного или даже нескольких компонентов эрадикационной терапии, должен знать о поджидающей его ­опасности.

Фармацевту и провизору под силу рассказать сомневающемуся клиенту, сколько дополнительных проблем может свалиться на него при попытке «усовершенствовать» противоязвенный комплекс на свой лад. Не жалейте красок, когда ваш покупатель хочет свернуть с прямой дороги к выздоровлению в сторону народной медицины или гомеопатии. Нарисуйте картину резистентной хеликобактерной инфекции ярко и с размахом, и на вашем счету появится еще одно доброе ­дело.

2.Пути передачи хеликобактерной инфекции и факторы риска

Являясь одной из разновидностей кишечной инфекции, Helicobacter pylori передаётся фекально-оральным путём. Из организма бактерии эвакуируются через анальное отверстие, а затем попадают в почву, на растения, в воду и продукты. Проникновение в новый организм происходит с пищей и водой через ротовую полость. Также возможно заражение через слюну и ятрогенно (при медицинских манипуляциях с использованием нестерильного инструмента).

Стоит отметить, что прекрасно противостоящая защитным иммунным механизмам хеликобактерия практически не способна выживать во внешней среде. Не найдя в короткое время нового хозяина, микроорганизм погибает. Чуть более подходящими условиями, позволяющими бактерии сохранять жизнеспособность в течение двух недель, является пресная или морская вода. По этой причине наибольшую эпидемиологическую опасность представляет употребление некипячёной воды и овощей/фруктов, промытых в ёмкостях или водоёмах со стоячей водой.

Отмечается, что риск заражения выше у людей, связанных профессионально с лечением и уходом за гастроэнтерологическими больными (врачей-гастроэнтерологов, медсестёр). Кроме того, подтверждённым путём инфицирования является передача Helicobacter pylori от животных человеку. Любители кошек и собак, а также работники животноводческой сферы подвержены более высокому риску приобретения хеликобактерассоциированного заболевания.

Вместе с тем, доказано, что бактерия не передаётся воздушно капельным путём, через поверхность сухих предметов, при рукопожатии. Соблюдение общепринятых норм гигиены вполне позволяет избежать передачи инфекции. К сожалению, традиции ухода за новорожденными (проба приготовленной еды, облизывание сосок) чаще всего становятся причиной передачи патогенной микрофлоры от матери к ребёнку, поэтому часто наблюдается семейное инфицирование.

Эрадикация Хеликобактер пилори

Язву желудка, гастриты, дуодениты и другие болезни пищеварительной системы нередко вызывает Helicobacter pylori. Эта бактерия живет и развивается в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и желудка, хотя уровень кислотности последнего настолько высок, что способен растворить пластмассу. Инфицирование происходит оральным путем (через пищу, поцелуи, при пользовании совместной посудой). Хеликобактер пилори в 90 % случаях не дает о себе знать и активизируется при сбоях в иммунитете, неправильном питании, под влиянием вредных привычек.

Чтобы выжить в кислотной среде, Хеликобактер производит фермент уреазу, который расщепляет мочевину. Во время реакции образуется аммиак, нейтрализующий соляную кислоту и вызывающий раздражение, воспаление слизистой. Это приводит к повышению выделения пепсинов и соляной кислоты, что отрицательно влияет на желудочно-кишечный тракт. В слизистой начинаются деструктивные процессы: она становится рыхлой, затем разрушается, вызывая появление воспаленных зон с формированием язв.

Гастриты, спровоцированные Хеликобактер Пилори, традиционному лечению не поддаются. Бактерия обладает способностью проникать глубоко в ткани, а потому становится недоступной для многих антибиотиков, которые теряют свои способности в кислотной среде. Из-за разрушительных действий микробов в слизистой начинаются необратимые процессы, способные спровоцировать предраковое состояние, стать причиной онкологии. Чтобы не допустить подобного развития событий, применяется эрадикация.

Симптомы хеликобактерной инфекции

Обнаружить Хеликобактер непросто, поскольку симптомы ее присутствия ничем не отличаются от признаков язв или гастрита, которые вызвали другие причины. Болезнь проявляет себя следующим образом:

• Боль в животе режущего или тупого характера. Может возникать с определенной периодичностью или на голодный желудок, исчезая после приема пищи.
• Отрыжка – сигнализирует об излишней кислотности желудочного сока.
• Регулярная тошнота и рвота.
• Избыточное газообразование в кишечнике, вздутие живота (метеоризм).
• Нарушение стула: понос или запор более 2-3 дней, наличие крови и слизи в кале.

Диагностика хеликобактерной инфекции

При появлении болей в животе, изжоге, поносе или запоре необходимо обратиться к врачу и пройти обследование, направленное определить причину недомогания. В том числе, сдать анализы, позволяющие определить присутствие в организме хеликобактерной инфекции. Среди них:

• Серологическое обследование – иммуноферментный анализ (ИФА), предусматривающий исследование крови на антитела, которые вырабатываются в организме для борьбы с патогеном.
• Анализ кала при помощи метода полимеразной цепной реакции для определения следов присутствия жизнедеятельности микробов.
• Дыхательный тест, направленный определить уровень аммиака в выдохе.
• Цитологическое исследование – способно определить наличие бактерии по ее ДНК.
• Биопсия, во время которой методом эндоскопии на обследование берется ткань слизистых двенадцатиперстной кишки и желудка. Это обследование определяет, в каком состоянии находятся ткани, наличие раковых клеток.
• Уреазный тест (CLO-тест) – образец слизистой помещается в питательную среду с мочевиной и индикатором. Уреаза, которую выделяют бактерии, вступает в реакцию с мочевиной, из-за чего та меняет желтый цвет на красный.

ОткрытиеHelicobacter pylori

История одного из величайших открытий XX века началась в 1979 году, когда рядовой врач Барри Маршалл получил должность в крупнейшей клинике Западной Австралии — Королевском госпитале Перта. Во время одного из внутренних тренингов, которые организовывались руководством клиники, Маршалл познакомился с талантливым патологоанатомом Робином Уорреном. Тот как раз занимался изучением этиологии гастрита и сумел увлечь нового товарища. Уже в 1981 году дуэт Маршалла и Уоррена обнаружил в слизистой больных гастритом спиральную бактерию. Исследователям понадобился год, чтобы разработать гипотезу, связывающую крепкими узами «новорожденную» Helicobacter pylori с язвенной болезнью и раком ­желудка.

Однако дорога к успеху редко бывает устлана розами и лилиями. На первых порах теория Маршалла и Уоррена встретила лишь ухмылки коллег да скепсис маститых ученых. В 1998 году, когда трудности были уже позади, Маршалл написал: «Тогда каждый был против меня. Но я знал, что прав». Упорные австралийцы пробивали дорогу своему открытию, не жалея ни времени, ни сил, ни ­здоровья.

После неудачной попытки заразить хеликобактерной инфекцией поросят Маршалл решился на эксперимент, достойный великих исследователей. Он выпил содержимое чашки Петри, в которой культивировались H. pylori, и приготовился к ожиданию. Ученый надеялся, что через год или чуть больше у него смогут диагностировать язвенную болезнь желудка, и он наконец докажет очевидную причинно-следственную связь. Однако события не заставили себя долго ­ждать.

Спустя три дня после начала эксперимента мать Маршалла заметила, что у сына стало дурно пахнуть изо рта. Вскоре к симптомам присоединилась тошнота и рвота, а всего лишь спустя восемь дней после отчаянного поступка эндоскопическое исследование подтвердило: в желудке врача начался острый гастрит, а из мазка со слизистой была культивирована H. pylori. На 14‑й день эксперимента Маршалл начал принимать антибиотики. После курса лечения было зафиксировано полное ­выздоровление.

В 1985 году подробности эксперимента появились на страницах Медицинского журнала Австралии. Кстати, вскоре эта статья приобрела всемирную известность и стала самой цитируемой за всю историю издания. Казалось бы, доказательства очевидны и дело — за малым. Однако до полного признания оставалось еще почти ­десятилетие.

Таблица 2.

Препараты для эрадикационной терапии(международные и торговые названия)