Болезнь вильсона-коновалова

Клиническая картина и течение

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства в виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств (желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепатолиенальный синдром. Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не нарушена.

Типичным симптомом болезни являются кольца Кайзера-Флейшера — отложения по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента, более выраженные на поздних стадиях. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз. Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей.
Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой; количество билирубина в крови и уробилина в моче обычно увеличено; изменены осадочные реакции Таката-Ара и Грея, обычны лейкопения, тромбоцитопения, гипохромная анемия.

Различают 5 форм гепато-церебральной дистрофии:[]

• Брюшная форма — тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.
• Ригидноаритмогиперкинетическая, или ранняя форма — отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта.
• Дрожательноригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия.
• Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, течёт довольно медленно(10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, а порой наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжёлые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.
• Экстрапирамиднокорковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжёлым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий).

Наибольшая летальность (50 %) отмечается при печёночной форме с массивным некрозом и гемолизом у детей до 6 лет. Смерть больных от неврологических нарушений при отсутствии лечения наступает через 5-14 лет. Основная причина при этом интеркуррентные заболевания или желудочно-кишечные кровотечения, портальная гипертензия.

Online-консультации врачей

Новости медицины

Устройство и принцип работы магнитной мешалки,
26.05.2021

Быстрая доставка лекарств на сервисе mednex.com.ua,
30.04.2021

6 простых привычек, чтобы круглый год не болеть простудами: рекомендуют все врачи,
17.03.2021

Морепродукты становятся вредными для здоровья?,
05.01.2021

Новости здравоохранения

Эксперт назвала три отличия простуды от COVID-19,
05.01.2021

В мире более 86 миллионов случаев COVID-19,
05.01.2021

Скорость распространения COVID-19 зависит от климатических условий,
11.06.2020

Исследователи насчитали шесть разновидностей коронавируса,
11.06.2020

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Эффективное лечение направлено на то, чтобы уменьшить поступление меди в организм, а также снизить её концентрацию.

1. Этому способствует специальная диета с отказом от продуктов, богатых железом. Приходится отказаться от баранины, свинины, морепродуктов, бобовых, орехов, грибов, персиков и некоторых других продуктов. Полный список составляет врач.
2. Уменьшить количество меди в организме можно с помощью приёма специальных лекарств, направленных на то, чтобы медь не откладывалась в организме. Только такое лечение поможет печени, а отнюдь не гепатопротекторы и антиоксиданты.

Лечение указанными специальными лекарствами и соблюдение диеты рекомендуется в течение всей жизни.

Важно! Установка и изменение дозировок при приёме препаратов осуществляется только под контролем специалистов. Предварительно нужно будет сдать ряд обязательных анализов

Если лечение не даёт необходимых результатов, а болезнь печени прогрессирует, то может понадобиться хирургическое вмешательство по пересадке печени без отмены приёма поддерживающих препаратов.

При наличии неврологических проблем дополнительно назначается приём лекарств, чтобы убрать неврологические симптомы.

Уход

Диета

В общем, диета с низким содержанием меди , содержащих пищевые продукты рекомендуется с избежании грибов , орехов , шоколада , сушеных фруктов , печень, семена кунжута и кунжутное масло, и моллюсков .

Медикамент

При болезни Вильсона доступны медицинские процедуры. Некоторые увеличивают выведение меди из организма, в то время как другие препятствуют усвоению меди из рациона.

Обычно пеницилламин применяется в первую очередь. Это связывает медь ( хелатирование ) и приводит к выведению меди с мочой. Следовательно, можно контролировать количество меди в моче, чтобы гарантировать прием достаточно высокой дозы. Пеницилламин не лишен проблем: около 20% испытывают побочные эффекты или осложнения от лечения пеницилламином, такие как лекарственная волчанка (вызывающая боли в суставах и кожная сыпь) или миастения (нервное состояние, приводящее к мышечной слабости). Среди тех, у кого были неврологические симптомы, почти половина испытывает парадоксальное ухудшение симптомов. Хотя это явление наблюдается при других методах лечения болезни Вильсона, его обычно принимают как показание для прекращения приема пеницилламина и начала лечения второй линии. Те, у кого непереносимость пеницилламина, могут вместо этого начать с гидрохлорида триентина , который также обладает хелатирующими свойствами. Некоторые рекомендуют триентин в качестве лечения первой линии, но опыт применения пеницилламина более обширен. Еще одним агентом, который проходит клинические исследования Wilson Therapeutics , с известной активностью при болезни Вильсона, является тетратиомолибдат . Это считается экспериментальным, хотя некоторые исследования показали положительный эффект.

Как только все результаты вернутся к норме, цинк (обычно в форме рецепта на ацетат цинка, называемого галзином) можно использовать вместо хелаторов для поддержания стабильного уровня меди в организме. Цинк стимулирует металлотионеин , белок в клетках кишечника, который связывает медь и предотвращает их всасывание и транспортировку в печень. Терапию цинком продолжают, если симптомы не повторяются или если выведение меди с мочой не увеличивается.

В редких случаях, когда ни один из пероральных препаратов не эффективен, особенно при тяжелых неврологических заболеваниях, иногда требуется димеркапрол (британский анти-люизитский препарат). Это лекарство вводится внутримышечно (в мышцу) каждые несколько недель и имеет неприятные побочные эффекты, такие как боль.

Бессимптомные люди (например, те, у кого диагностирован семейный скрининг или только в результате аномальных результатов анализов) обычно проходят лечение, поскольку накопление меди может вызвать долгосрочные повреждения в будущем. Неясно, лучше всего лечить этих людей пеницилламином или ацетатом цинка.

Физическая и профессиональная терапия

Физиотерапия и трудотерапия полезны для пациентов с неврологической формой заболевания. Хелатирование меди может занять до шести месяцев, и эти методы лечения могут помочь справиться с атаксией , дистонией и тремором, а также предотвратить развитие контрактур, которые могут возникнуть в результате дистонии.

Трансплантация

Трансплантация печени — эффективное лекарство от болезни Вильсона, но используется только в определенных сценариях из-за рисков и осложнений, связанных с процедурой. Он используется в основном у людей с молниеносной печеночной недостаточностью, которые не реагируют на лечение, или у людей с запущенным хроническим заболеванием печени. Трансплантации печени следует избегать при тяжелом нервно-психическом заболевании, при котором ее преимущества не были продемонстрированы.

Диагностика Гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова):

Особенности диагностики:

Скрининг на болезнь Вестфаля-Вильсона-Коновалова необходимо проводить у пациентов в возрасте от 3 до 40 лет, имеющих необъясненное увеличение аминотрансфераз, проявления ФПН, ХГ, цирроза печени, неврологические изменения неустановленной этиологии, нарушения в поведении, координации движений, психические симптомы, роговичные кольца Кайзера-Флейшера, Кумбс-отрицательную гемолитическую анемию, семейный анамнез по болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова

В диагностике заболевания важное место отводится типичной клинической картине в виде поражения печени и нервной системы, выявления семейного характера заболевания, появления колец Кайзера-Флейшера на роговице

Среди лабораторных данных обращают на себя внимание снижение или отсутствие активности церулоплазмина в сыворотке крови, увеличение содержания меди, не связанной с церулоплазмином, в сыворотке крови (300 мкг/л и более), повышение содержания меди в органах, в частности в ткани печени, повышение экскреции меди с мочой (более 200 мкг/сут). Следовательно, комбинация таких проявлений, как анемия, выраженная желтуха и относительно низкая активность аминотрансфераз, должна настораживать в отношении острого течения заболевания

При морфологическом исследовании печени специфические изме нения нехарактерны. В то же время при остром гепатите чаще отмечаются отек гепатоцитов, единичные некрозы, лимфоцитарная инфилк. трация. У больных хроническим гепатитом в печени определяется баллонная и жировая дистрофия и некроз гепатоцитов, лимфоидная воспалительная инфильтрация, фиброзированис портальных трактов вакуолизация ядер гепатоцитов. Фульминантная печеночная недостаточность морфологически проявляется мелкокапельным ожирением и коагуляционными некрозами гепатоцитов, наличием телец Мэллори, гипертрофией клеток Купфера, содержащих большое количество пигмента. В качестве диагностического метода используют определение меди в ткани печени (нормальное содержание меди в печени 15-55 мкг/г сухой печени). В последние годы для диагностики используют поглощение печенью радиоактивной меди и генетическое обследование. Соотношение радиоактивности печени через 24 и 2 ч после внутривенного введения радионуклида в норме равно 1,4-9,0, тогда как при болезни Вестфаля-Вильсона-Коновалова это соотношение составляет 0,2-0,3.

Наш опыт ведения гепатологических больных показывает, что у многих пациентов, страдающих хроническими заболеваниями печени «не-вильсоновской» природы, также наблюдается нарушение метаболизма меди. Однако, в отличие от гепатолентикулярной дегенерации, у этой категории больных имеет место избыточное содержание данного металла в сыворотке крови наряду с повышением уровня сывороточного церулоплазмина. Нарушение обмена меди при хронических заболеваниях печени (при отсутствии генетически обусловленного дефекта метаболизма) включается в мультифакторный механизм развития гипоксии гепатоцитов за счет токсического действия самой меди, нарушения адаптационной антиоксидантной системы, иммунных нарушении с развитием микроциркуляторных синусоидальных расстройств. Медь, являясь блокатором сульфгидрильных групп, усугубляет дисбаланс антиоксидантной системы, что способствует активации ферментов, участвующих в обмене и синтезе коллагена, ускоряя процессы фиброгенеза. Нестабильность параметров антиоксидантной защиты в комплексе с нарУ’ шением метаболизма гепатоцитов на фоне измененного обмена меди способствует активации системы мононуклеарных фагоцитов, что при’ водит к ряду тяжелых иммунных, реологических нарушений, спосо ствующих прогрессированию патологического процесса (см рис а цветной вклейки).

Лечение пациента с болезнью Вильсона-Коновалова

• диета и ограничение потребления меди:
  • ограничение продуктов с высоким
    содержанием меди (печень, другие субпродукты, ракообразные, орехи, шоколад, грибы);
  • исключение витаминно-минеральных комплексов, содержащих медь;
  • контроль
    потребления меди из других источников: содержание меди в препаратах для энтерального
    питания не выше 1,5 мг/сутки, в питьевой воде – не более 0,1‰ в 90 % измерений;
• начальная терапия:
  • пеницилламин 250–500 мг/сут, увеличивая дозу на 250 мг каждые 4–7 дней до
    максимальной 1000–1500 мг/сут (за 1 час до еды или спустя 2 часа после еды, в
    2–4 приема), для профилактики дефицита пиридоксина одновременно – пиридоксина
    гидрохлорид 50 мг в неделю внутримышечно или 25 мг/сут внутрь;
  • при непереносимости
    пеницилламина – цинка сульфат 124 мг (45 мг элементарного цинка) 3 раза/сут;
• поддерживающая терапия:
  • пеницилламин 750–1000 мг/сут, для профилактики дефицита пиридоксина
    одновременно – пиридоксина гидрохлорид 50 мг в неделю внутримышечно или 25 мг/сут
    внутрь;
  • при непереносимости пеницилламина – цинка сульфат 124 мг (45 мг
    элементарного цинка) 3 раза/сут;
• при острой печеночной недостаточности – оценка необходимости
  трансплантации печени (прогностический индекс > 11), до трансплантации –
  экстракорпоральные методы (например, MARS-ультрафильтрация);
• при наличии цирроза печени – дополнительно лечение в соответствии со схемой при данном заболевании;
• симптоматическая коррекция неврологических проявлений под контролем
  врача-специалиста;
• психофармакологическая коррекция под контролем врача-специалиста при
  наличии психических проявлений;
• при дисфагии: без аспирации – жидкая, полужидкая пища; с аспирацией –
  гастростомия, энтеральное питание.

Контроль эффективности лечения осуществляется по клиническим данным
(уменьшение клинических проявлений), а также по лабораторным показателям: в начале
терапии экскреция суточной меди с мочой достигает 1000 мкг, через 6 месяцев лечения и
более составляет 200–500 мкг на фоне терапии пеницилламином и не более 75 мкг –
сульфатом цинка, концентрация свободной (не связанной с церулоплазмином) меди в
сыворотке крови при любых видах лечения не выше 250 мкг/л.

Оценка эффективности лечения проводится по следующим критериям:

• эффект полный: в процессе лечения достигнуты целевые уровни суточной экскреции
  меди с мочой и концентрации свободной (несвязанной с церулоплазмином) меди в
  сыворотке крови;
• эффект неполный: снижение только суточной экскреции меди с мочой или только
  концентрации свободной (несвязанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови;
• отсутствие эффекта: на фоне терапии пеницилламином суточная экскреция меди с
  мочой более 500 мкг, а концентрация свободной (не связанной с церулоплазмином) меди в
  сыворотке крови выше 250 мкг/л;
• негативный эффект: уровень суточной экскреции меди с мочой и (или) концентрация
  свободной (несвязанной с церулоплазмином) меди в сыворотке крови выше по сравнению
  с исходными показателями (до начала лечения).

Пациенты с болезнью Вильсона-Коновалова относятся к группе диспансерного
наблюдения Д(III) и подлежат диспансерному наблюдению у врача-гастроэнтеролога,
врача-терапевта участкового (врача общей практики) постоянно.

Объем и кратность диагностики при диспансерном наблюдении составляют:

• 1 раз в 6 месяцев: медицинский осмотр с оценкой статуса питания, ОАК,
  биохимическое исследование крови (глюкоза, билирубин, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП),
  суточная экскреция меди с мочой;
• 1 раз в год: УЗИ ОБП;
• по показаниям: ЭГДС, осмотр врача-офтальмолога, врача-невролога;
• при наличии цирроза печени диспансерное наблюдение осуществляется согласно
  схеме при данном заболевании.

Критериями эффективности лечения и диспансерного наблюдения пациента с
болезнью Вильсона-Коновалова являются предупреждение и контроль осложнений,
отдаление сроков трансплантации печени, увеличение выживаемости.

Объект и методы исследования

Обследование и лечение в клинике ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (Харьков) прошли 78 пациентов (38 женщин, 40 мужчин) с БВК, из них 20 наблюдались в динамике в течение 1 года–5 лет.

Диагноз БВК устанавливали или подтверждали на основании снижения уровня церулоплазмина в плазме крови <20 мг/дл и повышения экскреции меди с мочой >100 мкг/сут, а также наличия колец Кайзера — Флейшера. У отдельных больных диагноз подтвержден с помощью ДНК-диагностики, также учтены такие относительно специфические для БВК неврологические симптомы, как тремор по типу биения крыльев и мимические гримасы по типу псевдоулыбки (risus sardonicus).

На момент госпитализации возраст больных составил 5–55 лет, в среднем — 27,1±5,5 года. Возраст пациентов на момент дебюта заболевания составил 1–40 лет, в среднем — 21,2±3,1 года.

Время от появления первых симптомов заболевания до установления окончательного диагноза, а следовательно, до начала этиопатогенетической терапии, составило в среднем 2,5 года и колебалось в пределах 0–7 лет. В зависимости от клинических проявлений до обращения в ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» больные получали лечение в различного профиля медицинских учреждениях с разными диагнозами. Первично диагноз БВК был определен у 34 (43,6%) пациентов. У некоторых больных на протяжении нескольких лет основной диагноз менялся 3–4 раза.

Помимо контроля обмена меди и изучения в динамике неврологического и психологического статуса, участникам исследования проведена магнитно-резонансная (МР) томография, MP-спектроскопия головного мозга, спиральная компьютерная томография (СКТ) органов брюшной полости. С помощью ультразвукового исследования (УЗИ) изучены гемодинамика головного мозга и печени. Функциональное состояние печени оценивали с помощью таких показателей, как общий билирубин (прямой, непрямой), аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (AсАT), щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТ).

Патофизиология

Нормальное поглощение и распределение меди. Cu = медь, CP = церулоплазмин , зеленый = ATP7B, несущий медь.

Медь необходима организму для выполнения , преимущественно в качестве кофактора ряда ферментов, таких как церулоплазмин, цитохром с оксидаза , дофамин-β-гидроксилаза , супероксиддисмутаза и тирозиназа .

Медь попадает в организм через пищеварительный тракт . Белок-переносчик на клетках тонкой кишки , переносчик медной мембраны 1 (Ctr1; SLC31A1), переносит медь внутри клеток, где часть связана с металлотионеином, а часть переносится ATOX1 в органеллы, известные как сеть транс-Гольджи . Здесь, в ответ на повышение концентрации меди, фермент под названием ATP7A (белок Менкеса) высвобождает медь в воротную вену в печень. Клетки печени также несут белок CMT1, а металлотионеин и ATOX1 связывают его внутри клетки, но здесь именно ATP7B связывает медь с церулоплазмином и высвобождает его в кровоток, а также удаляет избыток меди, выделяя ее в желчь . Обе функции ATP7B нарушены при болезни Вильсона. Медь накапливается в ткани печени; церулоплазмин все еще секретируется, но в форме, в которой отсутствует медь (так называемый апоцерулоплазмин), и быстро разлагается в кровотоке.

Когда количество меди в печени превышает количество белков, которые обычно связывают ее, это вызывает окислительное повреждение в результате процесса, известного как химия Фентона ; это повреждение в конечном итоге приводит к хроническому активному гепатиту , фиброзу (отложению соединительной ткани) и циррозу . Печень также выделяет в кровоток медь, которая не связана с церулоплазмином. Эта свободная медь осаждается по всему телу, но особенно в почках, глазах и мозге. В головном мозге большая часть меди откладывается в базальных ганглиях , особенно в скорлупе и бледном шаре (вместе называемых линзовидным ядром ); эти области обычно участвуют в координации движений, а также играют важную роль в нейрокогнитивных процессах, таких как обработка стимулов и регуляция настроения. Повреждение этих областей, опять-таки в результате химии Фентона, вызывает психоневрологические симптомы, наблюдаемые при болезни Вильсона.

Неясно, почему болезнь Вильсона вызывает гемолиз, но различные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень свободной (не связанной с церулоплазмином ) меди оказывает прямое влияние на окисление гемоглобина или ингибирование энергоснабжающих ферментов в красных кровяных тельцах. , или прямое повреждение клеточной мембраны .

Диагностика при болезни Вильсона-Коновалова

Обязательная диагностика:

• ОАК.
• БИК (билирубин, АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП
  глюкоза, ХС).
• ОАМ.
• Церулоплазмин сыворотки крови.
• Офтальмологическое исследование при
  помощи щелевой лампы.
• Суточная экскреция меди с мочой.
• ЭКГ.
• УЗИ органов брюшной полости.
• ЭГДС.

Дополнительная диагностика:

• Определение меди в сыворотке крови.
• Генотипирование: определение мутаций гена АТР7В (при
  снижении церулоплазмина, наличии колец Кайзера-
  Флейшера, повышении уровня меди в сыворотке крови или
  суточной моче, сибсам (родным братьям и сестрам) пациентов
  с болезнью Вильсона-Коновалова.
• Врачебная консультация врача-невролога (при
  неврологической симптоматике).
• КТ или МРТ головного мозга (при неврологической
  симптоматике).
• Диагностика признаков цирроза печени — при их наличии.

Диагностические критерии болезни Вильсона-Коновалова

• положительные результаты биохимических тестов обмена меди:
  снижение церулоплазмина;
  свободная медь сыворотки крови >1,6 мкмоль/л;
  суточная экскреция меди с мочой >100 мкг/сут;
• выявление генотипов H1069Q/H1069Q или H1069Q/X.
  Отсутствие указанных мутаций не исключает заболевание. Основным методом
  диагностики болезни Вильсона-Коновалова являются биохимические исследования
  обмена меди при наличии характерных отклонений биохимических тестов обмена меди
  проведение молекулярно-генетического исследования не является обязательным);
• может быть использована балльная система диагностики согласно таблице «Балльная система диагностики болезни Вильсона-Коновалова».

Балльная система диагностики болезни Вильсона-Коновалова

Для оценки степени тяжести болезни Вильсона-Коновалова используются
следующие критерии:

• при наличии гепатита или цирроза печени – оценка степени активности и тяжести
  по соответствующим протоколам диагностики;
• при острой печеночной недостаточности – оценка по прогностическому индексу
  болезни Вильсона-Коновалова, проявляющейся острой печеночной недостаточностью
  согласно таблице «Основные предиктивные индексы при болезнях печени».

Формулировка диагноза Болезнь Вильсона-Коновалова включает:

• нозологию;
• генотип;
• форму поражения печени;
• поражение других органов.

Целью лечения пациента с болезнью Вильсона-Коновалова является:

• начальная фаза терапии: достижение отрицательного баланса меди;
• поддерживающая фаза: поддержание достигнутого баланса меди;
• коррекция осложнений.