Новые антикоагулянты: преимущества и недостатки

Антикоагулянты непрямого действия

Непрямые антикоагулянты – это средства, противоположные по действию витамину К. Они или снижают образование белков (протеинов С и S), задействованных в противосвертывающей системе, или затрудняют формирование в печени проторомбина, VII, IX и X факторов свертывания.

Производные индан-1-3диона представлены Фенилином (Фенидионом)

• Препарат выпускается в таблетках по 0,03 грамма (20 шт. 160 руб).
• Препарат работает через 8-10 часов от приема. Максимума эффект наступает спустя 24-30 часов. Меньше, чем варфарин, накапливается в организме, не дает эффекта суммарной дозы. Меньше влияет на капилляры. Назначается под контролем ПТИ.
• Назначается по таблетке в четыре приема в первые сутки, на вторые по таблетке в три приема, далее по таблетке в сутки (в зависимости от уровня ПТИ). Помимо контроля ПТИ следует проводить анализы мочи на предмет появления эритроцитов.
• Плохо сочетается с сахароснижающими средствами (Бутамидом).

Кумариновые производные

В природе кумарин в виде сахаров содержится во многих растениях (астре, доннике, зубровке) В выделенном виде – это кристаллы, пахнущие свежим сеном. Его производное (дикумарин) был выделен в 1940 году из гниющего донника и впервые использован для лечения тромбозов.

На это открытие фармацевтов натолкнули ветеринары, которые в 20-е годы прошлого столетия обнаружили, что коровы США и Канады, пасшиеся на лугах, заросших клевером-донником, стали погибать от массивных кровотечений. После этого дикумарин некоторое время использовали в качестве крысиного яда, а в дальнейшем стали применять, как противосвертывающий медицинский препарат. Впоследствии из фармацевтики дикумарин был вытеснен неодикумарином и варфарином.

Список препаратов: Варфарин (Варфарекс, Мареван, Варфарин натрия), Неодикумарин (Этилбискумацетат), Аценокумарол (Синкумар).

Антиагрегантные препараты (препараты нарушающие первичный гемостаз)

Ацетилсалициловая кислота (АСК) 

Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э., упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ назначал экстракт коры ивы при головной боли и лихорадке. Ива — первый источник аспирина. Ацетилсалициловая кислота, активный ингредиент Аспирина, была синтезирована из коры ивы Эдвардом Стоуном в 1897 году. Век лекарства короче, чем век человека и многие из них быстро устаревают. Но Аспирин не только не устарел за последнюю сотню лет, он еще и продемонстрировал новые качества. Кажется, он лечит все болезни — от простуды до инсульта.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в течение многих лет является золотым стандартом антиагрегантной терапии. Аспирин в низких дозах (40-100 мг) необратимо блокирует действие фермента циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим уменьшением образования тромбоксана А2, являющегося мощным вазоконстриктором и проагрегантом. Поскольку АСК блокирует ЦОГ-1 необратимо, антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита (7–10 дней). Способность необратимо блокировать ЦОГ-1 тромбоцитов выгодно отличает АСК от других нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантное действие которых является кратковременным

Учитывая вышесказанное, хотел бы обратить внимание на следующий клинический момент

Что происходит, когда стоматолог назначает НПВП пациенту принимающему Аспирин? Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что приём препаратов из группы НПВС может отменить или существенно уменьшить кардиопротективный эффект аспирина.

Почему? Аспирин и НПВП конкурируют за один и тот же субстрат – ЦОГ 1. Следовательно, при параллельном назначении часть тромбоцитов будет обратимо связана с НПВП, а другая часть — необратимо с ацетилсалициловой кислотой. Через несколько часов тромбоциты, которые были временно инактивированы препаратами НПВП, восстановят свою функцию и пациент останется без кардиопротективного действия.

Какие анальгетики противопоказаны, а какие являются препаратом выбора у таких пациентов можно подробно узнать из моих лекций.

В исследовании RISK(ResearchonInstabilityinCoronaryarterydisease) при назначении АСК в дозе 75 мг/сут больным нестабильной стенокардией, риск развития инфаркта миокарда уменьшился на 50% . В другом исследовании у больных острым ИМ эффективность АСК (160 мг/сут) оказалась сопоставимой с эффективностью тромболитической терапии .

Многие пациенты получают двойную антитромбоцитарную терапию (Аспирин + Клопидогрел). При остром коронарном синдроме, а также после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или установки стента, АСК, как правило, назначается в комбинации с Клопидогрелом. Согласно многочисленным исследованиям, прекращение антитромбоцитарной терапии у пациентов с активным стентом коррелирует с 90-кратным увеличением риска тромбоза стента . В литературе также задокументированы тромбоэмболические осложнения со смертельным исходом на фоне самовольной отмены стоматологом приема антикоагулянтных/антитромбоцитарных препаратов перед хирургической манипуляцией. Риск кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии во время хирургических вмешательств резко возрастает.

Проблема кровотечений

Как и на Варфарине, на новых антикоагулянтах могут развиваться кровотечения разной степени тяжести. При легком кровотечении антикоагулянт придется отменить. При среднетяжелом дополнительно капается эритромаса, тромбоконцентрат или свеже замороженная плазма. Жизнеугрожающие кровотечения требуют концентрат протромбинового комплекса или оперативного лечения.

Специфических антидотов к варфарину не существует (не годятся ни Викасол, ни Этамзилат).

На сегодня для Дабигатрана в Европе зарегистрирован и применяется антидот Идаруцизумаб. В РФ его регистрация планируется на 2017 год. Чаще всего препаратом пользуются в экстренных ситуациях (например, при жизнеугрожающем кровотечении или экстренной хирургической оперативной помощи).

Побочные эффекты

Наиболее серьезным и частым побочным эффектом, связанным с антикоагулянтом, является повышенный риск кровотечения, как незначительного, так и большого кровотечения. Риск кровотечения зависит от класса используемого антикоагулянта, возраста пациента и уже существующих состояний здоровья. У варфарина частота кровотечений составляет 15-20% в год, а частота опасных для жизни кровотечений — 1-3% в год. Новые пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, по-видимому, вызывают меньше опасных для жизни кровотечений по сравнению с варфарином. Кроме того, пациенты в возрасте 80 лет и старше могут быть особенно предрасположены к осложнениям, связанным с кровотечением, с частотой 13 кровотечений на 100 человеко-лет

Риск кровотечения особенно важно учитывать у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, принимающих NOAC, поскольку все NOAC в той или иной степени выводятся почками. Таким образом, пациенты с почечной недостаточностью могут подвергаться более высокому риску увеличения кровотечения.

Систематический обзор показал, что у людей с онкологическими заболеваниями варфарин не влияет на уровень смертности или риск образования тромбов. Однако это увеличило риск серьезного кровотечения еще у 107 человек на 1000 населения и незначительного кровотечения еще у 167 человек на 1000 населения. Апиксабан не влиял на смертность, повторное образование тромбов в кровеносных сосудах, сильное или незначительное кровотечение, однако этот результат был получен только в одном исследовании.

Негеморрагические нежелательные явления встречаются реже, чем геморрагические нежелательные явления, но их все же следует тщательно контролировать. Негеморрагические побочные эффекты варфарина включают некроз кожи, гангрену конечностей и синдром пурпурного пальца стопы. Некроз кожи и гангрена конечностей чаще всего наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Точный патогенез некроза кожи и гангрены конечностей до конца не изучен, но считается, что он связан с действием варфарина на ингибирование выработки протеина C и протеина S. Синдром пурпурного пальца ноги обычно развивается через три-восемь недель после начала терапии варфарином. Другие побочные эффекты варфарина связаны с истощением витамина К, что может привести к ингибированию белков G1a и гена 6, специфичного для остановки роста, что может привести к повышенному риску кальцификации артерий и сердечного клапана, особенно если присутствует слишком много витамина D. . Взаимодействие варфарина с белками G1a также было связано с аномалиями развития костей плода у матерей, получавших варфарин во время беременности. Длительное употребление варфарина и гепарина также связано с остеопорозом.

Другое потенциально серьезное осложнение, связанное с применением гепарина, называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). Существует два различных типа HIT: 1) иммуно-опосредованный и 2) неиммуно-опосредованный. Иммуноопосредованная ГИТ чаще всего возникает через пять-десять дней после воздействия гепарина. Патогенез иммуно-опосредованного HIT, как полагают, вызывается гепарин-зависимыми иммуноглобулиновыми антителами, связывающимися с комплексами фактора 4 тромбоцитов / гепарин на тромбоцитах, что приводит к широко распространенной активации тромбоцитов.

Виды антикоагулянтов

В зависимости от механизма воздействия принято выделять два вида антикоагулянтов: прямого и непрямого воздействия. Первые снижают активность фермента тромбина, вторые – повышают производство протромбина. Стоит отметить, что антикоагулянты непрямого воздействия имеют ряд недостатков, отсутствующих у аналогов прямого воздействия. Это обуславливает популярность последних, хоть они и стали доступны для лечения сравнительно недавно: около десяти лет тому назад.

Обсуждение

Частота кровотечений у пациентов, принимающих «лечебные» дозы АК, в настоящем исследовании составила 18,5 на 10 000 выписанных пациентов. По данным Американского агентства по качеству и исследованиям в здравоохранении, частота кровотечений при приеме АК у пациентов в возрасте старше 65 лет в стационарах США в 2011 г. равнялась 16,4 на 10 000 выписанных пациентов . Разница в частоте кровотечений может быть обусловлена высоким средним возрастом пациентов в нашем исследовании (73±11 лет), а также увеличением частоты назначения АК по сравнению с таковой в 2011 г. Таким образом, геморрагические осложнения были отмечены у 2% пациентов, которые в стационаре получали «лечебные» дозы АК. Для сравнения, кровотечения развиваются у 8-19% пациентов, длительно получающих терапию АК, в том числе амбулаторно . Можно предполагать, что большая часть кровотечений при приеме АК возникает на амбулаторном этапе.

В нашем исследовании кровотечения развивались у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, которым АК назначали на неопределенно длительный срок (90,5%), преимущественно по поводу ФП (70%). Чаще всего у пациентов с ФП возникали желудочнокишечные кровотечения – в 37% случаев. В исследовании R. Hart и соавт. частота кровотечений этой локализации у пациентов с ФП составила 49% . Высокая частота повторных госпитализаций (70%), кровотечений в анамнезе (32,5%), активных онкологических заболеваний (21%) свидетельствует о тяжести состояния пациентов, явившейся самой частой основной причиной возникновения кровотечений при приеме «лечебных доз» АК (63% всех основных причин). Факторы пациента были основной причиной 83,7%

кровотечений. Сходные данные приводят C. Graves и соавт. . Доля тяжелых кровотечений составила 11,5% по классификации GUSTO и 9,5% по классификации TIMI. В аналогичном исследовании Gregory и соавт. доля тяжелых кровотечений по критериям GUSTO достигла 32% .

В нашем исследовании кровотечения развивались у 2,8% пациентов, получавших варфарин. В работе Daniels и соавт. частота кровотечений на фоне приема варфарина у пациентов терапевтического и хирургического профиля составила 1,5% и 13,5%, соответственно . При лечении ПОАК мы зарегистрировали кровотечения у 1,6% пациентов. В Германии (German Claims Database) частота кровотечений у амбулаторных и стационарных пациентов с ФП, принимающих ПОАК, была выше (8%), что может свидетельствовать о более высоком риске кровотечений на амбулаторном этапе лечения . Частота кровотечений у пациентов, которым назначали «лечебные» дозы НМГ, составила 2,2%. Следует отметить, что препараты этой группы получали около двух третей пациентов с внутрибольничными геморрагическими осложнениями (не при поступлении). Это может быть связано с назначением НМГ пациентам с высоким риском кровотечения или их применением в периоперационном периоде (около половины пациентов перенесли оперативное вмешательства в течение месяца до развития кровотечения). В 74% (17 из 23 пациентов) случаев источник кровотечения находился в области послеоперационной раны, что могло быть связано с несовершенством «хирургического» гемостаза (помимо высокого риска кровотечения пациента).

Низкая приверженность (несоблюдение рекомендаций врача, когнитивные нарушения) пациентов ассоциировалась с сокращением времени нахождения МНО в терапевтическом диапазоне при приеме варфарина. Тяжесть состояния пациентов в 27 случаях (63%) была ключевым фактором развития кровотечений, при этом 23 из 27 пациентов находились в периоперационном периоде.

Судороги икроножных мышц ночью – причины и лечение

Причины мышечных спазмов мы уже разобрали. Пока не найдена специфическая терапия этого состояния, но существует несколько способов справиться с судорогами; однако, как всегда, не забудьте обсудить их с вашим врачом :

1. Выполните легкие упражнения перед сном (например, несколько минут на беговой дорожке или велотренажере )
2. Упражнения на растяжку и массаж перед сном
3. Избегайте диуретиков ( а также кофеин и алкоголь , которые вызывают обезвоживание организма)
4. Используйте добавки магния (но будьте осторожны, чтобы не переусердствовать, так как магний может быть токсичным при передозировке )
5. Витамин В12 (если вы страдаете недостатком этого витамина в организме )
6. Можно попробовать миорелаксанты (мидокалм)
7. Препараты, влияющие на нейропатическую боль (например, габапентин )
8. Блокаторы кальциевых каналов ( часто используемые для лечения гипертонии и мигрени ). Однако эти препараты могут вызвать гипотонию и др. нежелательные эффекты.
9. Для исправления водно-электролитного дисбаланса пейте достаточное количество воды во время интенсивных физических нагрузок. Кальций можно восполнить употреблением препаратов кальция и магния. Но если Вы предпочитаете натуральные средства, то лучше всего Вам подойдет светлое кунжутное масло. Кунжутное масло содержит наибольшее количество кальция из всех известных нам продуктов. Вы не любите масло? Тогда ешьте побольше творога и других молочных продуктов!

Быстрая помощь при спазмах в ногах

Но если икры ног сводит судорогой, что делать в тот момент? Встаньте и походите босиком. Если это не помогает, опустите ноги в очень горячую воду, только не обожгитесь, пожалуйста; или согрейте ноги любым другим способом. Обычно тепловые процедуры снимают судороги в икроножных мышцах довольно быстро. Не надо колоть мышцы иголками, как советуют некоторые целители. Это не поможет! Выпейте горяченького чая или молока, укутайте ноги потеплее и постарайтесь, чтобы они находились пониже.

Если причины судорог в ногах ночью возраст за 50, то избегайте приподнятого положения ног. Этим нарушается нормальное артериальное кровоснабжение мышц и могут появиться спазмы. Можно насыпать в носки горчицу, которая будет прогревать подошвы и снимать спазмы в мышцах стопы.

Большинство пациентов, обычно, не страдают другими заболеваниями, которые могли бы вызвать судороги в икрах ног. Но при частом появлении судорог все равно обратитесь к врачу, чтобы сделать хотя бы самые минимальные исследования для собственного душевного спокойствия. Даже простая проверка артериального давления и анализа крови может быть достаточна, чтобы определить, есть ли у Вас факторы риска, есть заболевания периферических сосудов , или не больны ли Вы диабетом и электролитным дисбалансом.

Мы с вами теперь знаем много о том, как возникают судороги икроножных мышц ночью, их причины и лечение очень много. А теперь давайте отвлечемся и посмотрим веселый мультфильм про находчивый пылесос от моей любимой киностудии!

Актуальные проблемы здоровья: Советы и секреты от врача-эксперта

Как стать здоровым и радоваться жизни снова?

О сайте

Используемые источники

1. Shehab N, Lovegrove MC, Geller AI, et al. US Emergency Department visits for outpatient adverse drug events, 2013-2014. JAMA 2016;316:2115–25. 2. Institute for Safe Medication Practices, QuarterWatch. Annual Report Issue — July 2017 URL: https://www.ismp.org/quarterwatch/annual-report-2016
2. National efforts to make care safer, saving lives and saving money: hospitalacquired conditions update (Final Data), 2010-2014. URL: https://www.ahrq. gov/sites/default/files/publications/files/interimhacrate2014_2.pdf
3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.
4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91.
5. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
6. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–67.
7. Piazza G, Nguyen TN, Cios D, et. al. Anticoagulation-associated adverse drug events Am J Med 2011;124(12):1136-42. 9. Kellogg KM, Hettinger Z, Shah M, et al. Our current approach to root cause analysis: is it contributing to our failure to improve patient safety. BMJ Qual Saf 2017;26(5):381-7.
8. Percarpio KB, Watts BV. A cross-sectional study on the relationship between utilization of root cause analysis and patient safety at 139 Department of Veterans Affairs medical centers. Jt Comm J Qual Patient Saf 2013;39(1):32-7.
9. Boston, MA: National Patient Safety Foundation; 2015. RCA2: Improving Root Cause Analyses and Actions to Prevent Harm.URL: https://psnet.ahrq.gov/ resources/resource/29089
10. Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the bleeding academic research consortium. Circulation 2011;123(23):2736–47.
11. A Consortium-developed quick reference for anticoagulation. Anticoagulation Toolkit, V.1.8. URL: http://www.anticoagulationtoolkit.org/sites/default/files/ toolkit_pdfs/toolkitfull.pdf
12. Pharmaceutical Care Network Europe Foundation (PCNE). Classification for drug related problems, V8.02. URL: http://www.pcne.org/upload/files/230_ PCNE_classification_V8-02.pdf.
13. Weiss AJ, Elixhauser A. Characteristics of adverse drug events originating during the hospital stay, 2011. AHRQ: 2013.
14. Graves CM, Haymart B, Kline-Rogers E, et al. Root cause analysis of adverse events in an Outpatient Anticoagulation Management Consortium. Jt Comm J Qual Patient Saf 2017;43(6):299-307.
15. Daniels PR, Manning DM, Moriarty JP, et al. Improving inpatient warfarin therapy safety using a pharmacist-managed protocol. BMJ Open Qual 2018;7(2):
16. Hohnloser SH, Basic E, Hohmann C, Nabauer M. Effectiveness and safety of non-vitamin K oral anticoagulants in comparison to phenprocoumon: Data from 61,000 patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2018;118(3):526-38.
17. Сharlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying p rognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40(5):373-83.