Использование антибиотиков цефалоспоринового ряда

Побочные эффекты

Общие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) (≥ 1% пациентов), связанные с терапией цефалоспорином, включают: диарею, тошноту, сыпь, электролитные нарушения, а также боль и воспаление в месте инъекции. Нечастые нежелательные реакции (0,1–1% пациентов) включают рвоту, головную боль, головокружение, кандидоз полости рта и влагалища , псевдомембранозный колит , суперинфекцию , эозинофилию , нефротоксичность , нейтропению , тромбоцитопению и лихорадку .

Обычно цитируемая цифра 10% пациентов с аллергической гиперчувствительностью к пенициллинам и / или карбапенемам, также имеющая перекрестную реактивность с цефалоспоринами, была получена в результате исследования 1975 года, в котором рассматривались исходные цефалоспорины, и последующая политика «безопасность прежде всего» означала, что это широко цитировалось и предполагалось применять ко всем членам группы. Следовательно, обычно утверждалось, что они противопоказаны пациентам с тяжелыми немедленными аллергическими реакциями в анамнезе ( крапивница , анафилаксия , интерстициальный нефрит и т. Д.) На пенициллины, карбапенемы или цефалоспорины. Это, однако, следует рассматривать в свете недавних эпидемиологических исследований, предполагающих, что для многих цефалоспоринов второго поколения (или более поздних) уровень перекрестной реактивности с пенициллином намного ниже, не имея значительно повышенного риска реактивности по сравнению с первым поколением. по изученным исследованиям

Британская национальная фармакологические ранее выданное одеяло предупреждение 10% перекрестной реактивности, но, так как издание сентября 2008 года, предлагает, в отсутствии приемлемых альтернатив, пероральные цефиксят или цефуроксимы и инъекционного цефотаксят, цефтазидят и цефтриаксон может быть использован с осторожностью, но следует избегать использования цефаклора, цефадроцила, цефалексина и цефрадина.

В целом, исследования показывают, что все бета-лактамы обладают внутренней опасностью в виде очень серьезных опасных реакций у восприимчивых пациентов. Только частота этих реакций зависит от структуры. Недавние статьи показали, что главной особенностью определения частоты иммунологических реакций является сходство боковых цепей (например, цефалоспорины первого поколения похожи на пенициллины), и это является причиной того, что β-лактамы связаны с различной частотой серьезных реакций. (например, анафилаксия).

Некоторые цефалоспорины связаны с гипопротромбинемией и дисульфирамоподобной реакцией с этанолом. К ним относятся латамоксеф ( моксалакты ), цефменоксит , цефоперазон , цефамандолы , цефметазол и cefotetan . Считается, что это происходит из -за боковой цепи N-метилтиотетразола этих цефалоспоринов, которая блокирует фермент витамин К эпоксидредуктазу (вероятно, вызывая гипотромбинемию) и альдегиддегидрогеназу (вызывая непереносимость алкоголя). Таким образом, употребление алкоголя после приема цефалоспорина внутрь или внутрь противопоказано, а в тяжелых случаях может привести к летальному исходу.

Устойчивость к противомикробным препаратам

Устойчивость бактерий к цефалоспориновым соединениям может происходить по трем механизмам.

• Изменения в целевой PBP
• Инактивация лекарств бактериальными β-лактамазами
• Препарат не может достичь целевого PBP в бактериальной клетке

Цефалоспорины должны пройти через стенку бактериальной клетки, чтобы достичь целевого PBP. Для сравнения: через клеточную стенку грамположительных бактерий легче проникнуть, чем через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. Структура клеточной стенки грамположительных бактерий обычно состоит из пептидогликана, который позволяет проходить молекулам размером с цефалоспорин. Структура клеточной стенки грамотрицательных бактерий более сложна, состоит из полисахаридов, липидов и белков, и в нее труднее проникнуть. Частицы проходят через внешнюю мембрану через заполненные водой каналы или порины , которые являются трансмембранными белками. Во время воздействия цефалоспоринов бактерии могут формировать устойчивость сами по себе или в результате отбора следующего поколения бактерий после размножения путем мутации . Виды бактерий, такие как пневмококки и менингококки, могут приобретать экзогенный генетический материал и включать его в свои хромосомы, что приводит к устойчивости к противомикробным препаратам. Таким образом можно изменить целевой PBP, чтобы снизить их притяжение к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам. Бактерии также могут заменить PBP, который уязвим для бета-лактамных антибиотиков, на PBP, который менее уязвим. β-лактамные антибиотики могут быть инактивированы многими типами β-лактамаз , которые продуцируются бактериями. Ферменты гидролизуют связь между атомом углерода и азота β-лактамного кольца. Существует множество бета-лактамаз, которые различаются по субстратной специфичности и диапазону хозяев. Активный центр ферментов легко регенерируется гидролитически, поэтому его можно многократно использовать повторно, так что сравнительно небольшое количество бета-лактамаз может разрушить большое количество лекарства. Грамположительные бактерии, такие как стафилококки, имеют высокий уровень выброса бета-лактамаз во внеклеточное пространство, где они встречаются с лекарством за пределами клеточной стенки. С другой стороны, грамотрицательные бактерии действуют более консервативно. Они секретируют свои бета-лактамазы в периплазматическое пространство между внутренней и внешней мембраной, поэтому они не могут легко выбраться во внеклеточное пространство и не должны подвергаться биосинтезу в больших количествах.

Текущее состояние

Устойчивость к противомикробным препаратам является движущей силой разработки новых противомикробных средств. Сложность и разнообразие механизмов резистентности определили потребность в новых и улучшенных β-лактамных антибиотиках. Обладая широким спектром, цефалоспорины стали доминировать в химиотерапии β-лактамами, хотя они часто не имеют пероральной биодоступности.

29 октября 2010 года новый цефалоспориновый агент — цефтаролин — был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Teflaro (цефтаролин fosamil) является инъекционным пролекарством антибиотиков для лечения взрослых с острой бактериальной инфекцией кожи и структуры кожи (ABSSI) и внебольничным бактериальную пневмонией (CABP).

Цефтобипрол был одобрен для лечения взрослых пациентов с внутрибольничной пневмонией (за исключением ВАП) и внебольничной пневмонией в 12 европейских странах, Канаде и Швейцарии.

Механизм действия

PBP ответственны за сшивание в клеточной стенке бактерий. Они образуют пептидные связи между лизином и аланином. Цефалоспорины связываются с участком реакции PBP, что делает фермент неспособным сшивать бактериальную стенку, обеспечивая бактерицидную активность.

Бактерицидные эффекты β-лактамных антибиотиков достигаются за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Клеточной стенки обоих грам-положительных и грам-отрицательных бактерий является жесткой , ковалентно связанный и сшитый пептидогликана сети и необходимы для роста бактерий , деления клеток и клеточной структуры. Следовательно, бактериям нужны ферменты, которые могут расщеплять клеточную стенку во время роста бактерий и деления клеток. Клеточная стенка бактерий строится в два этапа снаружи клетки. На первом этапе молекулы дисахаридных единиц, связанных с пептидами на своих концах, транспортируются из цитоплазмы бактерий и соединяются вместе на внешней стороне стенки с помощью трансгликолазы . На втором этапе транспептидаза связывает вместе длинные полисахаридные цепи, которые связаны между собой пептидными связями . Аминокислотная последовательность D-аланил-D-аланин признана транспептидазой в конце пептидной цепи. Фермент отщепляет аланин на концевом конце и присоединяет остаток к пептидной цепи соседнего полисахарида. Эта реакция транспептидации ингибируется β-лактамными антибиотиками, такими как цефалоспорины. Из-за этого ингибирования антибиотики наиболее эффективны, когда бактерии находятся в логарифмической фазе роста, когда они синтезируют клеточную стенку. Если бактерии находятся в стационарной фазе роста, то синтез стенки не происходит, и антибиотики имеют гораздо меньший эффект.

Хотя механизм действия β-лактамных антибиотиков полностью не известен, считается, что они проявляют свой механизм действия, имитируя структуру переходного состояния химической реакции, когда транспептидаза связана с последовательностью D-аланил-D-аланина. . Эти белки часто называют белками, связывающими пенициллин (PBP). Раскрытие β-лактамного кольца остатком серина в сайте связывания фермента приводит к ковалентному связыванию молекулы антибиотика с активным центром фермента. Результатом является неактивный необратимо связанный ферментный комплекс, который неспособен к дальнейшему синтезу клеточной стенки, и клетка погибнет от осмотического лизиса.

Спектр действия

Активность препаратов из группы цефалоспоринов постепенно меняется при переходе от поколения к поколению:

• Лекарства 1-2 поколений наиболее эффективны при заражении грамположительной флорой (стафило- и стрептококки, коринебактерии).
• Для 3 и 5 поколений цефалоспоринов уже имеет место возросшая активность к грамотрицательным бактериям (энтеробактер, гемофильная палочка, гонококк, менингококк, клебсиелла, моракселла, протей) и анаэробам (пептококк, пептострептококк, клостридии, бактероиды) наряду с высокой эффективностью против грамположительной флоры. В дополнение цефтазидим и цефиксим губительны для синегнойной палочки.
• Цефалоспорины 4 поколения отличаются: их эффект максимален для грамотрицательных бактерий, при этом цефепим так же обладает антисинегнойным эффектом.

Антибиотики из ряда цефалоспоринов относятся к β-лактамным антибиотикам. Каждый из их представителей имеет в своей структуре 7-АЦК (7-аминоцефалоспорановую кислоту) и отличается более высокой устойчивостью к особому ферменту бактерий β-лактамазе. Путем предотвращения синтеза компонентов клеточной стенки бактериальных клеток, цефалоспорины реализуют свое бактерицидное действие, т.е. полностью разрушают микробные клетки.

Медицинское использование

Цефалоспорины показаны для профилактики и лечения инфекций, вызванных бактериями, чувствительными к этой конкретной форме антибиотика. Цефалоспорины первого поколения активны преимущественно в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококк и стрептококк . Поэтому они используются в основном для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также для профилактики хирургических инфекций, приобретенных в больнице. Последовательные поколения цефалоспоринов обладают повышенной активностью против грамотрицательных бактерий, хотя часто со сниженной активностью против грамположительных организмов.

Антибиотик можно использовать для пациентов с аллергией на пенициллин из-за другой структуры β-лактамного антибиотика . Препарат способен выводиться с мочой.

Распространенные представители

Из многочисленного списка цефалоспоринов наиболее часто применяющимися в настоящий момент являются представители 3 поколения, а именно цефтриаксон, цефтибутен, цефдиторен. Это объясняется широким спектром их действия и относительно невысокой стоимостью. Кроме того, последние два препарата выпускаются в пероральной форме, что очень удобно для приема пациентами.

Может создаться впечатление, что цефалоспорины, выпускаемые в таблетках, — редко используемые лекарства. Это не так: такие препараты применимы даже при тяжелых инфекциях различных органов, когда иные антибиотики не оказывают должного эффекта.

Целесообразно сравнить самых распространенных представителей по ряду важнейших критериев:

Скорость эффекта (время максимальной концентрации в крови):

Микробный спектр действия:

Устойчивые штаммы бактерий:

Побочные эффекты:

Применение у беременных и кормящих пациенток:

История

Соединения цефалоспоринов были впервые выделены из культур Acremonium strictum из канализации на Сардинии в 1948 году итальянским ученым Джузеппе Бротцу . Он заметил, что эти культуры производили вещества, которые были эффективны против Salmonella typhi , причины брюшного тифа , которая содержала β-лактамазу. Гай Ньютон и Эдвард Abraham на сэра Уильяма Данна Школа патологии в Оксфордском университете , изолированных цефалоспорин С . Ядро цефалоспорина, 7-аминоцефалоспорановая кислота (7-ACA), было получено из цефалоспорина C и оказалось аналогом ядра пенициллина 6-аминопеницилановой кислоты (6-APA), но оно не было достаточно эффективным для клинического использования. Модификация боковых цепей 7-ACA привела к разработке полезных антибиотиков, и первый агент, цефалотин ( цефалотин ), был запущен Eli Lilly and Company в 1964 году.

Базовая структура цефалоспоринов

Цефалоспорин C

Ядро основной молекулы цефалоспорина состоит из двухкольцевой системы, которая включает β-лактамное кольцо, конденсированное с дигидротиазиновым кольцом. Само ядро может также упоминаться как 7-aminocephalosporanic кислоты , которые могут быть получены путем гидролиза из природного соединения цефалоспорина С . Химические соединения, содержащие это ядро, относительно устойчивы к кислотному гидролизу и толерантны к β-лактамазам . Цефалоспорин C содержит боковую цепь, полученную из D-аминоадипиновой кислоты. Модификация боковых цепей в соответствующих положениях была использована для создания целого нового класса цефалоспориновых антибиотиков. Модификация боковых цепей в положении 7 лактамного кольца, по-видимому, влияет на антибактериальную активность, тогда как положение 3 дигидротиазинового кольца изменяет фармакокинетические свойства и сродство связывания рецептора.

Открытие

Первые химические соединения группы цефалоспоринов были выделены из Cephalosporium acremonium , гриба, продуцирующего цефалоспорины, который впервые обнаружил Джузеппе Бротцу в 1948 году из сточных вод у побережья Сардинии . Из сырых фильтратов культуры Cephalosporium acremonium ученые получили новую антибактериальную активность. Было отмечено, что неочищенный фильтрат может подавлять рост Staphylococcus aureus .

изучение

а) 7-ACA б) 7-ADCA

Дальнейшие исследования сэром Эдвардом Абрахамом и Гаем Ньютоном были проведены в Англии, и выделение культуральных жидкостей из сардинских грибов дало цефалоспорины P, N и C. Эти природные соединения оказались недостаточно эффективными для использования в качестве противомикробных агентов, но с помощью химических методов и Удаление естественной боковой цепи позволило получить 7-аминоцефалоспорановую кислоту ( 7-ACA ), которая могла бы быть дополнена неестественными боковыми цепями. 7-АСА аналогичен 6-аминопеницилановой кислоте ( 6-АРА ), исходному блоку для создания нескольких производных пенициллинов.

В 1959 году Абрахам сообщил, что его N-фенилацетильное производное цефалоспорина C было гораздо более эффективным против штаммов Staphylococcus aureus , чем исходное соединение. Это производное позже было названо цефалорам, цефалоспориновым аналогом бензилпенициллина .

Eli Lilly разработала метод получения 7-ACA, основанный на расщеплении α-аминоадипоильной боковой цепи цефалоспорина C. Дальнейшая работа Роберта Морина привела к полусинтезу 3-деацетокси-7-ACA (7-ADCA) из пенициллинов, что удобно, поскольку пенициллины ферментируются легче, чем цефалоспорины. Например, 7-ADCA можно полусинтезировать за семь этапов химической реакции из феноксиметилпенициллина .

Результаты

Цефалотин , цефалоспорин первого поколения для парентерального применения, был первым цефалоспорином, который стал доступен для пациентов в США в 1964 году. Он был выбран для клинических испытаний из серии производных 7-ACA, полученных в Eli Lilly . Второй цефалоспорин для парентерального применения стал доступен немного позже и продавался в США под названием Cephaloridine . Клинические успехи этих двух цефалоспоринов побудили исследователей улучшить фармакологические свойства и разработать больше агентов. Сегодня у нас остались тысячи полусинтезированных аналогов природных цефалоспориновых соединений, основанных на знаниях, полученных в результате интенсивных исследований химии этих двух исходных материалов.

Применение в детском возрасте

Антибиотики группы цефалоспоринов в своем большинстве не противопоказаны к применению у пациентов детского возраста. Средние суточные дозировки для детей составляют:

Цефалоспорин
Доза
Цефазолин

0,02-0,04 гр/кг в сутки.
Возможно увеличение дозы до 0,1 гр/кг в сутки при тяжелых инфекциях.

Цефалотин
0,02-0,04 гр/кг в сутки, разделив введение на каждые 6 часов.
Цефалексин

Дети с массой меньше 40 кг: 0,025-0,05 гр/кг в сутки, разделив введение на 4 раза.
Возможно увеличение дозы до 0,1 гр/кг в сутки (вводить за 5-6 раз) при тяжелых инфекциях.

Цефуроксим

Перорально: 0, 125-0,25 в сутки в двухкратный прием.
Парентерально для детей до 3 месяцев: 0,01-0,05 гр/кг в сутки, вводить за 2-3 раза.
Парентерально для детей старше 3 месяцев: 0,015-0,08 гр/кг в сутки, вводить за 2-3 раза.

Цефамандол

Следует соблюдать осторожность при лечении новорожденных.
0,05-0,1 гр/кг в сутки, разделив введение на каждые 4-8 часов.
Возможно увеличение дозы до 0,15 гр/кг в сутки при тяжелых инфекциях.

Цефотаксим

Дети с массой больше 50 кг: по 1,0-2,0 гр. каждые 4-12 часов.
Дети с массой меньше 50 кг: 0,05-0,18 гр/кг в сутки (вводить за 2-6 раз).

Цефтазидим

Следует соблюдать осторожность при лечении новорожденных.
Дети 1 месяц – 12 лет: 0,03-0,05 гр/кг в сутки (вводить за 2-3 раза).
Дети до 1 месяца: 0,03 гр/кг в сутки, разделив введение на каждые 12 часов.

Цефтриаксон

Новорожденные: 0,02-0,05 гр/кг в сутки (вводить 1 раз).
Дети 2 месяца – 12 лет: 0,02-0,1 гр/кг в сутки (вводить 1 раз).

Цефоперазон
0,05-0,2 гр/кг в сутки (вводить за 2 раза).
Цефиксим

Следует соблюдать осторожность при лечении детей в возрасте до полугода.
Дети старше 12 лет, масса больше 50 кг: 0,4 гр

х 1 раз в день или 0,2 гр. х 2 раза в день.
Дети младше 12 лет: 0,008 гр/кг х 1 раз в день или 0,004 гр/кг х 1 раз в 12 часов.

Цефтибутен

Противопоказан для детей младше полугода.
Дети старше 10 лет, масса больше 45 кг: 0,2-0,4 гр. в сутки.
Дети младше 10 лет: 0,004-0,009 гр/кг в сутки.

Цефдиторен

Противопоказан к приему детьми младше 12 лет.
Для детей старше 12 лет: 0,2/0,4 гр. каждые 12 часов.

Цефепим

Нет сведений о безопасности для детей младше 2 лет.
Дети с массой больше 40 кг: по 0,5-1,0 гр. каждые 12 часов.
Дети с массой меньше 40 кг: по 0,05 гр/кг каждые 12 часов.
По 2,0 гр. каждые 12 часов при тяжелой инфекции.

Цефпиром

Противопоказан к приему детьми младше 12 лет.
По 0,5-1,0 гр. каждые 12 часов.

Цефтаролин
Нет полноценной информации о безопасности и эффективности препарата у детей до 18 лет.

Цефалоспорины всех поколений не теряют актуальности на современном этапе развития медицины. Благодаря большому спектру действия этих препаратов представляется возможным излечение от широкого круга инфекционных заболеваний. К сожалению, микроорганизмы постоянно изменяют свою структуру, пытаясь стать невосприимчивыми к губительному действию антибиотиков. Во избежание этого не принимайте антибактериальные препараты без назначения врача.

Дизайн лекарств

Структура отношения деятельности

Актуальные позиции взаимосвязи структуры цефалоспоринов и активности

Молекулярная структура цефалоспорина может быть изменена различными способами для повышения стабильности in vitro , антибактериальной активности и устойчивости к β-лактамазам. В кислых условиях желудка стабильность in vitro может быть повышена путем добавления амино и водорода в положения α1 и α2 структуры цефалоспоринов. В результате образуется основное соединение, ион аммония, который протонируется в указанных условиях, что дает нам более стабильный β-лактам, который приводит к перорально активному лекарству. Антибактериальная активность может быть усилена, если А2 представляет собой алкоксигруппу вместо водорода. 7-аминогруппа имеет решающее значение для антибактериальной активности. В некоторых случаях добавление метоксигруппы в положение А2 повышает стабильность цефалоспоринов по отношению к β-лактамазам. В положении A1 в кольцо могут быть помещены сера и кислород . Сера показывает лучшую антибактериальную активность, но кислород показывает лучшую стабильность по отношению к β-лактамазам. В положении C6 водород имеет решающее значение для биологической активности. В положении A3 антибактериальная активность выше, когда A3 представляет собой 5-членный гетероцикл вместо 6-членного. В положениях α1 и α2 L- изомер в 30-40 раз более устойчив к β-лактамазе, чем D-изомер. Стабильность по отношению к β-лактамазе может быть увеличена примерно в 100 раз при добавлении метоксиоксима . Z-оксим почти в 20 000 раз более стабилен, чем E-оксим.

Сайт привязки

Достижения в области и экспрессии , очистки белков , ЯМР , рентгеновской кристаллографии и вычислительной химии позволили разработчикам лекарств использовать данные, собранные о трехмерных структурах комплексов лиганд-белок .

Большинство видов бактерий имеют различные типы PBP, которые различаются различными способами, такими как ферментативная функция, молекулярный вес и сродство к β-лактамным антибиотикам. Есть два типа ферментов, которые особенно интересны с точки зрения сайта связывания β-лактамов, PBP и β-лактамаз. Целевые изменения в сайте связывания PBP привели к высокому уровню резистентности β-лактамов среди таких бактерий, как стафилококки , энтерококки и пневмококки . Например, сайт связывания PBP2 у Neisseria gonorrhoeae был структурно определен и имеет три мотива последовательности, которые можно увидеть почти во всех ферментах, взаимодействующих с β-лактамом.

• Мотив SXXK расположен на N-конце спирали α2 и включает два остатка, которые важны для функции фермента.
  • Ser-310: включает сериновый нуклеофил, который ацилируется как пептидным субстратом, так и β-лактамными антибиотиками.
  • Lys-313: играет важную роль в обеспечении плотной водородно-связанной сети в активном центре и находится на расстоянии от Ser 310, ASN-364 и карбонильного скелета Ser-362.
• Мотив SXN, который включает Ser-362, Ser-363 и Asn-364
• Мотив KTG, который включает Lys-497, Thr-498 и Gly-499

Исследования также предполагают, что прилегающие к активному центру области, которые различаются между разными PBP, оказывают значительное влияние на скорость ацилирования β-лактама.