Немного о том как важен нормальный уровень инсулина в организме

Применение инсулина при беременности

Рискам развития сахарного диабета на фоне беременности, равно как и ведению беременности у женщины с уже подтвержденным диагнозом, уделяется особое внимание. К общим рекомендациям относят:

ведение беременности специалистами из разных областей медицины (акушер-гинеколог, эндокринолог, диетолог, возможно прочие);
соблюдение специально разработанной диеты — калорийность суточного рациона рассчитывается в 30-35 ккал/кг идеальной массы тела (в среднем 1800-2400 ккал); 40-45% калорийности отводится на углеводы, 20-30% — на белки и 30% — на жиры; важно исключить легкоусвояемые углеводы, принимать пищу 5-6 раз в день с 2-3-часовыми интервалами; прибавка массы тела не должна превышать 10 кг, а при наличии ожирения — 7 кг;
соблюдение режима физической активности, избегание чрезмерных физических и эмоциональных усилий;
посещение женской гинеколога и эндокринолога дважды в неделю в первой половине беременности и еженедельно во второй;
проведение УЗИ на 15-20 неделе для исключения грубых пороков развития, на 20-23 неделе для исключения пороков сердца, на 28-32 неделе для раннего выявления макросомии, задержки внутриутробного развития плода, оценки объема околоплодных вод, в канун родов для исключения макросомии плода и решения вопроса о тактике ведения родов;
определение уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови на 15-20 неделе, периодическое определение уровня гликолизированного гемоглобина, повторная офтальмоскопия в третьем триместре для решения вопроса о возможности физиологического ведения родов.

Выбору сахароснижающих препаратов для назначения беременным отводится особое внимание. Пероральные сахароснижающие препараты не рекомендованы, а потому инсулин оказывается единственным сахароснижающим средством в данной ситуации

На сегодняшний день инсулин лизпро по риску применения во время беременности относят к классу В, а инсулин аспарт и инсулин гларгин — к классу С; их использование во время беременности остается темой для обсуждений.

Гестационный сахарный диабет изначально является поводом для компенсирующей диетотерапии и лишь при неэффективности диетических мероприятий назначается инсулинотерапия, идеальный — интенсивная схема.

При наличии у беременной сахарного диабета в анамнезе (любого типа) интенсивная инсулинотерапия является методом выбора, поскольку способна предотвратить неблагоприятное воздействие гипергликемии на организм матери и ребенка. Традиционно введение инсулина осуществляют с помощью инсулиновых шприцев (используют флаконы с концентрацией инсулина 100 ЕД/мл).

Адекватно составленная инсулинотерапия женщине в период беременности позволяет предотвратить развитие осложнений и у нее, и у плода. Цель таковой — максимально приблизить обмен глюкозы к нормальному и не допустить при этом гипергликемии, кетоацидоза или тяжелой гипогликемии.

Поддержание уровня глюкозы в крови обеспечивается посредством применения человеческого инсулина. Начальную дозу инсулина рассчитывают с учетом массы тела женщины и срока беременности. Так, в I триместре она может быть равна 0,6 ЕД/кг, во II триместре — 0,7 ЕД/кг и в III триместре — 0,8 ЕД/кг. Для беременных с низкой массой тела начальные суточные дозировки препарата могут составлять 0,4; 0,5 и 0,6 ЕД/кг соответственно триместрам.

Обычно 2/3 общей суточной дозы инсулина вводят перед завтраком, 1/3 — перед ужином. Примерно треть утренней дозы приходится на инсулин короткого действия, 2/3 — на инсулин средней длительности действия.

В период родовой деятельности показано применение дробных дозировок инсулина с параллельным контролем гликемии, коррекцией ее уровня 5%-ым раствором глюкозы внутривенно. В день родов начальная доза инсулина может составлять ¼ от суточной с последующим внутривенным введением по 2-3 ЕД/ч вместе с 100-150мл 5%-ого раствора глюкозы и параллельным контролем гликемии. После родов дозу инсулина вдвое-втрое уменьшают.

При оперативном родоразрешении в день операции больную не кормят и ей не вводят инсулин. Во время операции при гликемии менее 8 ммоль/л инсулин не вводят, а при гликемии более 8 ммоль/л коррекцию производят простым инсулином короткого действия. На 4-5-е сутки после операции больную переводят на препараты пролонгированного действия.

Развитие инсулинотерапии

• Сахарным диабетом (СД) страдает около 382 млн. человек во всем мире,
• Лечение диабета направлено на достижение целевого уровня гликированного гемоглобина, т.к. известно, что низкий уровень гликированного гемоглобина ассоциирован с меньшим количеством микрососудистых осложнений.
• Инсулинотерапия рекомендуется в качестве терапии первой линии для пациентов с СД 1 типа;
• В настоящее время только в Соединенных Штатах около 6 миллионов людей в возрасте ≥18 лет с СД используют инсулинотерапию (28,7% от популяции больных СД в этом возрасте в стране).

Инсулин был впервые использован у больных сахарным диабетом в 1920-е годы, но первые коммерческие препараты содержали различные примеси и соответствующие потенциальные осложнения.

В 1930 был разработан протамин-цинк-инсулин, что привело к задержке всасывания и более длительному действию, тем самым уменьшая количество доз инсулина, необходимых для заместительной инсулинотерапии.

В 1946 году был произведен нейтральный протамин Хагедорна (НПХ) — главный базальный инсулин на протяжении 20-го века.

В начале 1980-х годов появились новые длительно действующие аналоги инсулина, Гларгин и Детемир, которые характеризовались:

• меньшей вариабельностью гликемии в течение дня,
• большую продолжительность действия,
• введение — 1 раз в сутки.

Поиск идеального режима инсулинотерапии все еще продолжается, стремясь обеспечить оптимальный гликемический контроль с минимальным количеством побочных явлений и улучшением состояния пациента.

Препараты для инсулинотерапии

При лечении диабета используют инсулиновые препараты разных типов. У них одинаковый эффект, но они отличаются по быстродействию и продолжительности воздействия. Это необходимо, чтобы сделать лечение более физиологичным, ведь у здоровых людей уровень инсулина естественным способом повышается и понижается в течение дня. 

При диабете используют инсулин четырех типов:

• Препарат быстрого действия вводят до принятия пищи. Он подействует через 15 минут и сохраняет эффект в течение 3-4 часов. 
• Короткий инсулин также используют перед едой. Он сработает через 30-60 минут. Эффект сохраняется в течение 5-8 часов. 
• Промежуточный инсулин срабатывает через 1-2 часа после укола. Эффект сохраняется в течение 14-16 часов. 
• Длинный инсулин срабатывает через два часа после укола. Его эффект сохраняется до суток и более. 

Режим терапии и дозировку препарата подбирает лечащий врач исходя из клинического случая. При СД 1 типа обычно используется базально-болюсная инсулинотерапия. Она включает препараты короткого и быстрого действия, чтобы использовать сахар из каждого приема пищи и поддерживать уровень глюкозы в норме в течение суток. 

Механизм инсулинового ответа в норме и при сахарном диабете

Существуют два типа сахарного диабета:

1. Инсулинозависимый 

2. Инсулинонезависимый

Первый тип развивается чаще всего у детей, второй – у взрослых. Инсулинозависимый сахарный диабет, или диабет 1-го типа, является агрессивным аутоиммунным процессом, при котором разрушается ткань поджелудочной железы. Инсулинонезависимый сахарный диабет – болезнь образа жизни, профилактикой которой является ЗОЖ. 

В развитии более распространённого сахарного диабета 2-го типа играют роль следующие факторы:

• Наследственность (врождённые особенности генов, регулирующих секрецию инсулина);
• Избыточное нерациональное питание, особенно в сочетании с отсутствием физических нагрузок;
• Нарушения пищевого поведения, злоупотребление сладостями;
• Ожирение.

Инсулиновый ответ при обоих типах сахарного диабета будет отличаться от нормы.

При сахарном диабете 2-го типа (инсулинонезависимом) выброс инсулина в кровь запаздывает, а затем медленнее снижается. Поэтому у больных диабетом есть риск развития как гипергликемической (много сахара в крови), так и гипогликемической комы (мало сахара в крови).

При аутоиммунном инсулинозависимом диабете выброс инсулина в кровь ничтожно мал, поэтому пациенты вынуждены вводить инсулин при помощи инъекций, чётко рассчитывая дозу в соответствии со съеденной порцией. 

Нобелевская премия

В 1923г Нобелевский Комитет присудил премию в области физиологии и медицины Бантингу и Маклеоду, это произошло всего через 18 месяцев после первого доклада о препарате на собрании Ассоциации Американских Врачей (Association of American Physicians). Это решение обострило и без того непростые отношения между учеными, т.к. Бантинг считал, что вклад Маклеода в изобретение инсулина весьма преувеличен, по мнению Бантинга премия должна была быть разделена между ним и его ассистентом Бестом. Чтобы восстановить справедливость Бантинг разделил свою часть премии с Бестом, а Маклеод с биохимиком Коллипом8.

Патент на создание инсулина, принадлежавший Бантингу, Бесту и Коллипу, ученые продали за 3 доллара Университету Торонто. В августе 1922 г. было заключено соглашение о сотрудничестве с фармацевтической компанией Eli Lilly и Со, которая помогла наладить производство лекарства в промышленных масштабах.

С момента изобретения инсулина прошло уже более 90 лет. Совершенствуются препараты этого гормона, с 1982 г. пациенты получали уже человеческий инсулин, а в 90-х годах появились аналоги человеческого инсулина – препараты с различной продолжительностью действия, однако мы должны помнить о людях, стоявших у истоков создания этого препарата, ежедневно спасающего жизнь миллионам людей.

Список литературы

1. IDF diabetes atlas 7th Edition. Available at: http://www.diabetesatlas.org/.

1. Bliss M. The history of insulin. Diabetes Care 1993;16 Suppl 3:4-7. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8299476.

1. Bliss M. The discovery of insulin: the inside story. Publ. Am. Inst. Hist. Pharm. 1997;16:93-9. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11619903.

1. Karamitsos DT. The story of insulin discovery. Diabetes Res. Clin. Pract. 2011;93 Suppl 1:S2-8. doi:10.1016/S0168-8227(11)70007-9.

1. Banting Notebook: 1920-21. Fisher Rare Book Library, University of Toronto, Toronto, Canada.

1. Stylianou C, Kelnar C. The introduction of successful treatment of diabetes mellitus with insulin. J. R. Soc. Med. 2009;102(7):298-303. doi:10.1258/jrsm.2009.09k035.

1. Rosenfeld L. Insulin: discovery and controversy. Clin. Chem. 2002;48(12):2270-88. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12446492.

1. de Herder WW. Heroes in endocrinology: Nobel Prizes. Endocr. Connect. 2014;3(3):R94-R104. doi:10.1530/EC-14-0070.

Барьеры для осуществления инсулинотерапии и неудовлетворенные потребности: упор на гипогликемию

Остаётся несколько барьеров для внедрения инсулина и оптимального его использования в клинической практике, как на уровне больного, так и на уровне врача. Наиболее распространенные причины для отказа от начала инсулинотерапии у больных СД 2-го типа это:

• страх гипогликемии,
• увеличение веса,
• дискомфорт, связанный с необходимостью регулярного анализа крови,
• боль от инъекций,
• мнение, что инсулинотерапия является сложным и трудоемким процессом.

На приверженность инсулинотерапии, однако, большее влияние оказывают такие факторы, как структура медицинского страхования и занятость.

Страх гипогликемии воздействует не только на решение о начале инсулинотерапии, но он может также поставить под угрозу адекватность гликемического контроля.

Сообщалось, что большинство врачей лечило бы пациентов в более агрессивной манере без адекватного контроля уровня глюкозы, если бы не опасения по поводу гипогликемии.

Бремя гипогликемии у пациентов с СД, получающих инсулинотерапию

Гипогликемия — существенный побочный эффект терапии СД, так как она

ухудшает качество жизни пациентов.

Обсервационные исследования показывают, что

• гипогликемия встречается у 42.89 случаев/пациента-год при СД 1 типа,
• 16.36 случаев/пациента-год у получающих инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа.

Частота тяжелой гипогликемии составляет примерно

• 1.15 случаев/пациента-год и может достигать 3.2 случаев/пациента-год при СД 1-го типа;
• 0.7 случаев/пациента-год у получающих инсулинотерапию пациентов с СД 2 типа.

Ночные гипогликемии, которые происходят во время сна, особенно опасны, так как пациенты вряд ли распознают симптомы или проснутся во время такого эпизода.

• В рамках исследования DCCT было сообщено о 43 и 55 % всех гипогликемических и тяжелых гипогликемических случаях, соответственно, которые произошли во время сна.
• Большой интернет-опрос, проведенный в США среди 7.239 участников с СД 2-го типа (28.7 % на инсулинотерапии), показал, что гипогликемия
  • препятствовала социальной активности,
  • вызывала больше прогулов работы,
  • снижение общей производительности труда,
  • негативно сказывалась на общем качестве жизни.
• Другое исследование, выполненное в США и Европе, свидетельствует о том, что даже нетяжелые гипогликемические состояния оказывают сильное влияние на производительность труда
  • с потерями, составляющими от U$ 15.26 до U$ 93.47
  • с уменьшением рабочего времени от 8.3 до 15,9 ч в месяц.
• Дальнейшие исследования показали, что пациенты с подтвержденными случаями гипогликемии имели значительное ухудшение качества жизни, большие нарушение настроения и меньшую удовлетворенность работой.
• Были также конкретно изучены последствия развития ночной гипогликемии. В опрос вошли пациенты с СД, набранные в США, Канаде и 7 европейских странах, которые пережили нетяжелые ночные гипогликемии в предыдущем месяце.
• Другой опрос, включавший 8286 пациентов из 5 стран (США, Канада, Германия, Швеция и Объединённое Королевство), показал, что качество жизни с ночными гипогликемиями хуже, чем с дневными.
• Другие исследования также сообщили о пагубных последствиях ночной гипогликемии на качество жизни, включая влияние на членов семьи и сопутствующие факторы.
• Возможная связь гипогликемии с неврологической недостаточностью также вызывает тревогу.

Частота гипогликемических эпизодов может приводить к тому, что пациенты начинают избегать приёма лекарств, со значительным сокращением или даже отменой дозы инсулина после случая гипогликемии, что негативно отражается на гликемическом контроле.

Гликоген и триглицериды — хранилище глюкозы

В организме есть несколько хранилищ энергии: скажем, холодильник, где можно оставить еду на пару дней, и погреб, где хранятся продукты на зиму.

Холодильник, или ближайшее хранилище — это запасы гликогена. Пока глюкоза поступает в клетки, в печени её излишки упаковывают в гликоген. Упаковка требует затрат энергии, а распаковывание — нет. Поэтому гликоген удобно использовать для поддержания энергии, когда уровень глюкозы в крови снижается. Это происходит через несколько часов после еды.

Гормон глюкагон выделяется в отсутствие инсулина и помогает распаковать гликоген и разложить до состояния простой глюкозы. Этот процесс происходит в печени и в мышцах. Из печени глюкоза транспортируется в кровь и затем может быть использована в разных тканях. В мышцах же распакованная глюкоза расходуется сразу.

В печени углеводы трансформируются в жирные кислоты. Потом к ним добавляется глицерол, кислоты превращаются в триглицериды и отправляются на хранение в жировую ткань.

Триглицериды и жирные кислоты могут поступать в организм с едой, в составе жирной пищи. Часть из них транспортируется в печень и затем в кровь; другая часть по лимфатической системе отправляется сразу в жировую ткань. Клетки могут использовать жирные кислоты в качестве источника энергии или отправить их на хранение в жировые ткани.

Чтобы трансформировать молекулы жира в глюкозу, организм тратит очень много энергии. Поэтому к таким мерам он прибегает только после того, как израсходованы все другие источники энергии — и глюкоза, и гликоген.

Обменные процессы в организме позволяют регулировать уровень глюкозы и поддерживать энергоснабжение на нужном уровне не только во время еды, но и на голодный желудок. Как это часто бывает со сложными каскадными реакциями, сбой в работе одного элемента приводит к дисбалансу всей системы.

Инсулиноподобный фактор роста-1 и метаболизм жиров

• ИФР-1 способствует дифференциации преадипоцитов.
  • Однако уже дифференцированные адипоциты теряют рецепторы к ИФР-1 и экспрессируют рецепторы к инсулину.
  • Таким образом, ИФР-1 в жировой ткани способен действовать на метаболизм липидов и углеводов только при высоких концентрациях
• В ряде исследований показано, что при применении ИФР-1 у пациентов с дефицитом гормона роста происходит окисление липидов, расход энергии и резистентность к инсулину.
  • Как полагают, это происходит из-за подавления продукции инсулина
• Хотя зрелые адипоциты не являются мишенью для ИФР-1, они его продуцируют
  • Культивируемые адипоциты секретируют больше ИФР-2, чем ИФР-1, и преимущественно ИФР-связывающий белок 4
  • Гормон роста, интерлейкин-1β и ФНО-α влияют на секрецию ИФР-1, в то время, как ИФР-2 зависит только от ФНО-α
• Гормон роста оказывает следующие действия:
  • распад триглицеридов,
  • освобождение свободных жирный кислот,
  • повышение окисления свободных жирный кислот в печени,
  • повышение липолитическое действие катехоламинов, благодаря увеличению адренергических рецепторов в адипоцитах,
  • повышает глюконеогенез в печени и липолиз в жировой ткани через адренергический β-3 рецептор
  • В скелетной мускулатуре через тот же рецептор увеличивает активность липопротеинлипазы, который способствует потреблению свободных жирных кислот.
• С другой стороны, инсулин является мощным стимулятором синтеза липидов и прекращению распада триглицеридов.
• Гормон роста также свободствует резистентности к инсулину
  • Это происходит так: свободные жирные кислоты транспортируются в печени (скелетную мускулатуру, миокард)
    • Происходит увеличение фосфорилированиясерина в ИРС
      • Далее происходит блокада тирозиновых остатков ИРС
      • Всё это ведёт к инсулинорезистентности, СД, стеатозу печени
• Таким образом можно говорить о двух основных эффектах ИФР-1:
  • подавление продукции гормона роста,
  • повышение захвата свободных жирных кислот мышечной тканью, что
    • совместно приводит к снижению концентрации свободных жирных кислот в печени и улучшению сигнальных путей инсулина и ИФР-1.
    • Это улучшение способствует липогенезу в жировой ткани (также ИФР-1, действуя на цитокиновый гомеостаз, защищает жировую ткань от слабо-прогрессирующего воспаления, которое характерно для ожирения).
    • В итоге, значительное снижение свободных жирных кислот происходит благодаря захвату их мышцами и восстановлению сигнала инсулина с помощью ИФР-1.
• ИФР-1 также участвует в абсорбции питательных веществ
  • У мышей с дефицитом ИФР-1 в кишечной абсорбции были снижены аминокислоты и глюкоза
  • После заместительной терапии оба изменения были купированы
• Все эти данные позволяют говорить о влиянии ИФР-1 не только на энергетический баланс, но и на транспорт питательных веществ.
  • При дефиците ИФР-1, также как и в метаболизме углеводов, в липидном метаболизме происходит снижение:
    • АТФ-цитрат лиазы,
    • Ацетил-КоАацилтрансферазы 1B,
    • Ацетил-КоАацетилтрансферазы 1,
  • активация:
    • синтеза холестерина,
    • транспорта HGM-КоАредуктазы и синтазы, ЛПНП-связывающего белка -1, конвертазапропротеинасубтилисин/Кесин 9 типа.
      • Всё это приводит к дислипидемии.
      • При заместительной терапии ИФР-1 все выше приведённые изменения купируются.
      • Это свидетельствует о возможности применения ИФР-1 при лечении метаболического синдрома

Лечение

Лечение должно быть направлено на устранение и предупреждение гипогликемии. Рекомендуется частое питание с полноценным содержанием белка в пище и равномерным распределением углеводов в течение дня.

При Г., связанном с повышенной чувствительностью к лейцину, следует ограничивать потребление продуктов, содержащих лейцин (молочные продукты). Больным со спонтанными гипогликемиями рекомендуют частый прием пищи, а в тяжелых случаях назначают препараты глюкокортикоидов, иногда АКТГ, глюкагона, адреналина.

При доброкачественных опухолях поджелудочной железы больным производят неполную резекцию железы, при злокачественных опухолях — расширенную панкреатэктомию (см.).

Диагноз

При подозрении на Г. необходимо исследовать кровь на содержание сахара. Обязательны повторные исследования натощак, а также в период приступа гипогликемии. Функциональные реактивные гипогликемии развиваются преимущественно днем, после приема пищи с большим содержанием углеводов. Содержание сахара в крови редко снижается ниже 50 мг%, больные, как правило, не теряют сознания. Содержание иммунореактив-ного инсулина в крови натощак часто повышено.

Важное значение в диагностике Г. имеет проведение функциональной пробы с голоданием в течение 18— 24 час., считая от последнего вечернего приема пищи, и проба с назначением низкокалорийной диеты, богатой белками, но с резким ограничением углеводов и жиров, в течение 72 час

При проведении такой пробы больной получает 200 г мяса, 200 г творога, 30 г масла, 50 г хлеба, 500 г овощей (кроме картофеля и бобовых). Ежедневно исследуют кровь на содержание сахара натощак и в течение дня. У больных с Г. обычно содержание сахара в крови уменьшается до 50 мг% и ниже.

Пробы на толерантность к глюкозе и инсулину у больных Г. могут дать различные результаты, поэтому они не имеют диагностической ценности.

Проводят пробы на чувствительность к толбутамиду и лейцину. После внутривенного введения 1 г толбутамида или лейцина (200 мг на 1 кг веса тела, можно per os) в крови больных Г. обнаруживают увеличение иммунореактивного инсулина и уменьшение сахара.