Тромбофилия: генетические тесты на тромбоз

В чем отличие гетерозиготных организмов от гомозиготных организмов?

В предоставленной таблице, показаны сравнительные характеристики двух генотипов организма. Указанная информация, позволяет дать краткий анализ по каждому отдельному генотипу и сопоставить их различия между собой.

• Методика скрещивания гомозиготных и гетерозиготных организмов способствует выведению и развитию новых признаков особей. Селекция и гибридизация помогают приумножить устойчивость организмов к ряду возможных заболеваний.
• Усиливают сопротивляемость при воздействии негативных факторов окружающей сферы на организм, увеличивают продолжительность жизни и способность к адаптации в новой среде обитания.
• Организмы с новыми генетическими особенностями дают качественное потомство.
• Благодаря генетическому скрещиванию, появилось множество разновидностей живых культур в растительной и животноводческой сфере.

Почему вы узнали о мутации Leiden только сейчас

Нечувствительность к протеину С сразу у нескольких членов одной семьи впервые выявлена шведским ученым Б. Дальбеком в 1993, а детально описана голландским профессором Р. Бертиной в 1994 году. Открытие внесло коррективы в диагностику нарушений гемостаза и акушерских осложнений – теперь любой случай тромбоза или патологии беременности в анамнезе врачи связывают с возможной тромбофилией. Согласно данным последних исследований, полиморфизм гена F5 – главная причина генетической тромбофилии у 5-8% населения Земли. Его распространенность варьируется в зависимости от региона: достигает 15% у жителей Греции, Швеции, Ливана и практически не встречается в Африке, Азии, Гренландии и отдельных районах Северной Америки.

Признаки и симптомы

Полиморфизм фактора 5 Leiden – генетически детерминированное заболевание. Патология присутствует у человека с рождения, но дает о себе знать только в зрелом возрасте или под воздействием «провоцирующих» факторов – травмы, длительной иммобилизации во время болезни или после операции, при наступлении беременности. До этого момента клинические проявления носительства мутации обычно отсутствуют.

Лейденская мутация – самое значимое нарушение гемостаза, приводящее организм в предтромботическое состояние. При подозрении на тромбофилию анализ на фактор V является приоритетным. В зоне особого риска находятся пациентки с рецидивирующими тромбозами и невынашиванием беременности.

Аутозиготные и аллозиготные

Зиготность может также относиться к происхождению (-ам) аллелей в генотипе. Когда два аллеля в локусе происходят от общего предка в результате неслучайного спаривания ( инбридинга ), генотип считается аутозиготным . Это также известно как «идентичность по происхождению» или IBD. Когда два аллеля происходят из разных источников (по крайней мере, в той степени, в которой можно проследить происхождение), генотип называется аллозиготным . Это известно как «идентичность по штатам» или IBS.

Поскольку аллели аутозиготных генотипов происходят из одного источника, они всегда гомозиготны, но аллозиготные генотипы также могут быть гомозиготными. Гетерозиготные генотипы часто, но не обязательно, аллозиготны, потому что разные аллели могли возникнуть в результате мутации через некоторое время после общего происхождения. Гемизиготные и нулевые генотипы не содержат достаточного количества аллелей для сравнения источников, поэтому эта классификация для них неактуальна.

Фолатный цикл

Фермент 5,10-метилентетрагидрофолат-редуктаза относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. MTHFR является ключевым ферментом фолатного цикла. Фолат и фолиевая кислота (синтетический витамин, отсутсвующий в естественных продуктах) являются двумя формами семейства веществ, связанных с птероилглютаминовой кислотой (ПтеГлу). Эта кислота является сложной молекулой, состоящей из птероидной кислоты и одного (моноглютаматы) или нескольких (до 9, полиглютаматы) остатков глютаминовой кислоты (см. рис. 1). Пища, особенно свежая зелень, печень, дрожжи и некоторые фрукты в основном содержат восстановленные полиглютаматы, которые должны быть гидролизованы с помощью фермента птероилполиглютамат-гидролазы до моноглютамата, чтобы они могли быть абсорбированы в проксимальном отделе тонкого кишечника. После всасывания фолат-моноглютамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования фолаты поступают в кровь в виде 5-метилтетрагидрофолата. Кроме пищи, постоянное поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерил-моноглютамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится с кровью по всему организму.

Рис. 1. Фолатный цикл и цикл метионина.

В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата внутрь клетки происходит с помощью эндоцитоза при участии специфических фолатных рецепторов. Описаны три изоформы фолатных рецепторов. Внутри клетки 5-метилтетрагидрофолат служит донором метильных групп и основным источником тетрагидрофолата. Последний выступает в качестве акцептора большого числа моноуглеродных групп, превращаясь в разные виды фолатов, служащих в свою очередь специфическими коферментами в целом ряде внутриклеточных реакций. К ним относятся 5-формилтетрагидрофолат (фолиниевая кислота, лейковорин), 10-формилтетрагидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат.

Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции MTHFR играет ключевую роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. Хотя в сыворотке и других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолата в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. В этой реации метильная группа вначале переносится на коб(I)аламин (форма витамина B₁₂), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Однако в некоторых случаях коб(I)аламин может окисляться в коб(II)аламин, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы.

Поскольку кобаламин (витамин B₁₂) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к «ловушке для фолата». Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенирировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина.

Рис. 2 C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а, значит, — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.

Причина

Сложная гетерозиготность — одна из причин вариабельности генетического заболевания. Диагноз и номенклатура таких расстройств иногда отражают анамнез, поскольку большинство заболеваний были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как стал доступен генетический диагноз. Некоторые генетические расстройства на самом деле представляют собой семейство связанных расстройств, которые возникают в одном метаболическом пути или в родственных путях. Условные обозначения для болезни были установлены до того, как стала возможной точная молекулярная диагностика.

Например, гемохроматозом называют несколько различных наследственных заболеваний с одинаковым исходом — избыточным всасыванием железа. Все эти варианты отражают нарушение метаболического пути, связанного с метаболизмом железа , однако мутации, вызывающие гемохроматоз, могут возникать в разных локусах генов. Мутации происходили в каждом локусе много раз, и несколько таких мутаций получили широкое распространение в некоторых популяциях. Тот факт, что задействованы множественные локусы, является основной причиной вариантных форм гемохроматоза и его исхода. Это изменение вызвано не гетерозиготностью соединения, а скорее тем фактом, что несколько различных дефектов ферментов могут вызывать заболевание. Клинически большинство случаев гемохроматоза обнаруживается у гомозигот по наиболее частой мутации в гене HFE . Но в каждом локусе гена, связанном с заболеванием, существует возможность сложной гетерозиготности, часто вызванной наследованием двух неродственных аллелей, один из которых является общей или классической мутацией, а другой — редкой или даже новой.

Для некоторых генетических заболеваний кофакторы окружающей среды являются важным фактором, определяющим изменчивость и исход. В случае гемохроматоза пенетрантность является неполной даже для классической мутации HFE и зависит от пола, диеты и поведения, такого как потребление алкоголя. Сложные гетерозиготы часто наблюдаются только по субклиническим симптомам, таким как избыток железа. Заболевание редко наблюдается у таких сложных гетерозигот, если не присутствуют другие причинные факторы (например, алкоголизм ). В результате гетерозиготность по соединениям для гемохроматоза может быть более распространенным явлением, чем можно было бы предположить при диагностике, основанной на патологии.

Некоторые генетические заболевания названы более точно и представляют собой единственную точку отказа на метаболическом пути. Например, болезнь Тея – Сакса , GM2-ганглиозидоз, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, потому что эти три расстройства связаны с недостаточностью одного и того же фермента и имеют одинаковый исход. Тем не менее, эти три были обнаружены и названы отдельно, и каждый представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, которая необходима для активации фермента. Для всех трех нарушений сложная гетерозиготность отвечает за вариантные формы. Например, и TSD, и болезнь Сандхоффа имеют более распространенную младенческую форму и несколько вариантов с поздним началом. Постинфантильные формы, которые встречаются редко, обычно вызваны наследованием двух неродственных аллелей, один из которых обычно является классической мутацией, а другой — редкой или даже новой.

Что такое гомозиготный организм в биологии: определение, свойства

• Гомозиготными — называются такие организмы, в которых содержаться аллели, состоящие исключительно из регрессивных или доминантных генов. Хромосомы в гомозиготных организмах, имеют одинаковые аллели, символически обозначенные: АА, аа.
• Данный вид генов, кодирует однотипные признаки в гомозиготном организме. К примеру, окрас лепестков от определенного сорта цветка — получит все дальнейшее его потомство, с сохранением фенотипических явлений и генотипа данного растения.

Гомозиготные организмы обладают такими свойствами:

1. В момент соединения подобных организмов, разделение потомства по определенному признаку не прослеживается.
2. Формируют по выбранному гену, однотипные гаметы.

Различия

Как наследуется группа крови

Все уже знают, что составляющие крови – это плазма и различные клетки крови.

Что касается плазмы, то она написана веществами, белками и минералами для лучше работы организма человека. В форменные элементы крови входит – эритроцит, тромбоцит и лейкоцит.

В организме человека, кровь составляет от 5 и до 8%, это примерно 4-5 л крови.

Кровь нужна для нашего организма и выполняет множество работы:

трансформация кислорода, а также питательных веществ; разносит тепло по телу человека; поддерживает и обеспечивает водный и солевой обмен; приносит гормоны и добавляет и другие необходимые вещества; плюс, несет полную защиту для иммунной системы.

Люди различаются между собой группами крови – своего рода. Разница в составах за счёт антител и антигенов.

Жизнь групп крови началась в пределах 1900-1902 года, в то время Карл Ландштейнер, который был самым известным ученым в Австрии рассказал, что если смешать две группы крови, разных людей, то в одном случае эритроциты просто склеятся, а вот в другом случае этого не произойдет. С этого следует, что кровь у людей не одинаковая, и существуют такие группы, которые между собой можно совместить, а есть и те, которые нельзя.

Открытие тех далёких для нас годов имело важное значение, так как благодаря ему, имеется безопасный и правильный способ для переливания крови. Для этого лишь стоит знать с помощью определения ее совместимости

После того случая в науке примерно через 15 лет все узнали, о том, что группу можно передать по наследству в своей семье, только с помощью генетики и никак иначе.

Любой признак наследства может быть проконтролирован при помощи пары генов, где первый ген ребенок может получить от матери, а второй, следовательно, от папы

В таком случае, плод от родителей получает уже полученную смесь крови.  Важно как взаимодействуют эти гены между собой, так как от этого и зависит реакция дитя. Группа крови может быть как у мамы, или же папы, а бывает и так, что комбинация не срабатывает и может легко появится третий вариант

При изучении крови, ученым из Австрии были найдены новые открытия в данной области исследований. Именно он поделил их на категории А и В, а также выделил еще 3-ю группу, которая не имела в себе частиц других клеток.

После всех этих исследований и было выделено систему деления по группам крови а, б и ноль, а из них можно различить четыре группы крови.

Данная система популярная ещё и в наши времена, так ею всегда пользуются.

I группа крови называется нулевой и ее обозначают (00), так как в ней есть два гена, которые между собой абсолютно одинаковые. С этого следует, что один ген был получен от матери, а вот второй от отца.

Если первая группа крови найдена у ребенка, значит, что ген 0 есть и у мамы и папы, но первой группы у них может и не быть, а все потому что от группы будет зависеть от вторых генов.

II группа крови обозначена как буква А. Ребенок тоже может получить ее от обоих родителей, и у него будет точно такая же группа крови под вторым номером (АА). Но, такая группа у него может быть даже если ему передал один родитель нулевой ген, а второй дал А. Все по причине того, что ген 0 довольно уникальный, и он не проявляется если есть ген А.

III группа крови обозначается как В. Данная группа точно также появляется у ребенка, за счёт наследства двух одинаковых генов, как ВВ или же от двух разных, В-0, так как последний в таком сочетании может себя и не проявить.

Что же будет в случае, если ребенок получит от мамы ген А, а от папы (к примеру) ген В ? Это терпимые отношения, которые в сочетании никакого не подавляют, а вот на исходе способны дать своему ребенку новый признак в виде очень редкой IV группы крови, что обозначается как (АВ).

Если ребенок родился с отрицательным резус-фактором, а в вашей семье все до единого имеют положительный, то откиньте недоверие и недоумение. Не стоит подозревать мама ребенка в самом худшем. Ситуация конечно может казаться странной, но ничего плохого и исключительного там нет. Такую ситуацию тоже можно объяснить с помощью обращения к науке.

Резус-фактор – это антиген, а простыми словами белок, находящийся наверху красных кровяных тел под названием эритроцитов. Впервые его нашли в 1919 году у обезьян, а потом уже и людей

Наследство крови и резуса не зависят друг от друга. Как мама, так и папа могут иметь положительный фактор, а их ребенок будет иметь такой же. Если мать и отец с отрицательным, то и ребенок получит такой же самый. И так происходит в большинстве случаев. Если родители 50/50, то их ребенок может получится или с положительным, или с отрицательным, здесь все зависит от того, что победит. Если вы хотите завести ребенка, то вам обязательно следует знать свою группу крови, а также резус, ведь отрицательный показатель для женщины находится, в опасности.

Watch this video on YouTube

Роль V фактора в каскаде свертывания крови.

Фактор V свертывания крови является высокомолекулярным белком, входящим в состав протромбиназного комплекса. Протромбиназный комплекс возникает при активации свертывания крови по внешнему или внутреннему пути и состоит из активированного фактора X (обозначается как Xa), активированного фактора V (обозначается как Va) и ионов кальция, связанных с фосфолипидными (ФЛ) мембранами (как правило, это мембраны тромбоцитов). Функция протромбиназного комплекса заключается в отщеплении от молекулы протромбина пептидных фрагментов, превращающем протромбин в тромбин (фермент, осуществляющий полимеризацию фибрина из фибриногена). Фибрин является конечным продуктом свертывания крови. Ферментом, расщепляющим протромбин в протромбиназном комплексе, является фактор Xa, однако без участия фактора V эта реакция протекает очень медленно. Активированный фактор V, соединяясь с Xa на фосфолипидной поверхности, ускоряет реакцию образования тромбина в десятки тысяч раз. (см. рис. 3).

Причины APC-резистентности при лейденской мутации

В нормальном состоянии APC инактивирует фактор V, тем самым препятствуя его включению в протромбиназный комплекс. Для инактивации фактора Va активированным протеином C необходимо наличие аргинина в позиции 506. Замена аргинина на глютамин приводит к тому, что фактор V становится устойчивым к расщеплению APC. Кроме того, инактивированный фактор V необходим для инактивации VIII фактора свертывания крови комплексом протеин С/протеин S. Поэтому недостаточное образование инактивированного фактора V приводит к тому, что образование активированного фактора X, входящего в протромбиназный комплекс, также перестает блокироваться активированным протеином C. Таким образом, в организме возникают условия, способствующие гиперактивации протромбиназного комплекса, что может приводить к развитию тромбоза.

В обычном состоянии у носителя лейденской мутации может и не быть тромбозов. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: беременности, приема гормональных контрацептивов, повышения уровня гомоцистеина, мутаций MTHFR и гена протромбина, антифосфолипидных антител

Важно отметить, что гомоцистеинемия сама по себе приводит к развитию резистентности к APC, поэтому такое сочетание становится особенно опасным. Кроме того, сочетание лейденской мутации с мутацией гена протромбина G20210A встречается чаще, чем этого можно было бы ожидать при случайном распределении

Все это указывает на важность достаточно полного обследования пациента при подозрении на наличие тромбофилического состояния.

Примеры

• Фенилкетонурия . Поскольку фенилкетонурия была первым генетическим заболеванием, на которое был доступен массовый послеродовой генетический скрининг, с начала 1960-х годов атипичные случаи были обнаружены почти сразу. Молекулярный анализ генома еще не был возможен, но секвенирование белков выявило случаи, вызванные гетерозиготностью соединения. Когда в 1980-х и 1990-х годах стали доступны молекулярные геномные методы, стало возможным объяснить ряд нарушений у гетерозигот, несущих одну копию одной из классических мутаций фенилкетонурии.
• Болезнь Тея – Сакса . В дополнение к своей классической детской форме болезнь Тея-Сакса может проявляться в ювенильных или взрослых формах, часто в результате сложной гетерозиготности между двумя аллелями, одна из которых вызывает классическое инфантильное заболевание у гомозигот, а другая допускает некоторую остаточную активность фермента HEXA.
• Серповидноклеточные синдромы . Множество серповидно-клеточных заболеваний возникает в результате наследования гена серповидноклеточных клеток сложным гетерозиготным образом с другими мутантными генами бета-глобина. Эти нарушения включают серповидноклеточную бета-талассемию . В случае серповидно — клеточной анемии , человек с одним аллелем для гемоглобина S и один аллель для гемоглобина C будетпрежнему развиваться болезни, несмотрятогетерозиготных для обоих генов.

Типы

Слова гомозиготный , гетерозиготный и гемизиготный используются для описания генотипа диплоидного организма в одном локусе ДНК. Гомозиготный описывает генотип, состоящий из двух идентичных аллелей в данном локусе, гетерозиготный описывает генотип, состоящий из двух разных аллелей в локусе, гемизиготный описывает генотип, состоящий только из одной копии определенного гена в другом диплоидном организме, а нуллизиготный относится к диплоидному организму, в котором отсутствуют обе копии гена.

Гомозиготный

Клетка считается гомозиготной по определенному гену, если идентичные аллели гена присутствуют на обеих гомологичных хромосомах .

Человек, который является гомозиготно-доминантным по определенному признаку, несет две копии аллеля, кодирующего доминантный признак . Этот аллель, часто называемый «доминантным аллелем», обычно обозначается прописной буквой, обозначающей соответствующий рецессивный признак (например, «P» для доминантного аллеля, производящего пурпурные цветы у растений гороха). Когда организм гомозиготно-доминантен по определенному признаку, его генотип представлен удвоением символа этого признака, такого как «PP».

Человек, гомозиготно-рецессивный по определенному признаку, несет две копии аллеля, кодирующего рецессивный признак . Этот аллель, часто называемый «рецессивным аллелем», обычно представлен строчной формой буквы, используемой для соответствующего доминантного признака (например, со ссылкой на приведенный выше пример, «p» для рецессивного аллеля, производящего белые цветы у гороха. растения). Генотип организма, который является гомозиготно-рецессивным по определенному признаку, представлен удвоением соответствующей буквы, например «pp».

Гетерозиготный

организм гетерозиготных в локус гена , когда его клетки содержат два различных аллелей (один аллель дикого типа и один мутантный аллель) гена. Клетка или организм называется гетерозиготой специально для рассматриваемого аллеля, и, следовательно, гетерозиготность относится к конкретному генотипу. Гетерозиготные генотипы представлены прописной буквой (представляющей аллель доминантного / дикого типа) и строчной буквой (представляющей рецессивный / мутантный аллель), как в «Rr» или «Ss». В качестве альтернативы предполагается, что гетерозигота для гена «R» представляет собой «Rr». Обычно первой пишется заглавная буква.

Если рассматриваемый признак определяется простым (полным) доминированием, гетерозигота будет выражать только признак, кодируемый доминантным аллелем, а признак, кодируемый рецессивным аллелем, не будет присутствовать. В результаты гетерозиготности могут быть более сложными.

Гетерозиготный генотип может иметь более высокую относительную приспособленность, чем гомозиготный доминантный или гомозиготный рецессивный генотип — это называется преимуществом гетерозигот .

Гемизиготный

Хромосома в диплоидном организме гемизиготна, когда присутствует только одна копия. Клетка или организм называется гемизиготой . Гемизиготность также наблюдается при удалении одной копии гена или, в случае гетерогаметного пола , когда ген расположен на половой хромосоме. Гемизиготность — это не то же самое, что гаплонедостаточность , которая описывает механизм создания фенотипа. Для организмов, у которых самец является гетерогаметным, таких как люди, почти все Х-сцепленные гены являются гемизиготными у самцов с нормальными хромосомами, потому что они имеют только одну Х-хромосому и несколько таких же генов находятся на Y-хромосоме . Трансгенные мыши, полученные путем микроинъекции экзогенной ДНК в пронуклеус эмбриона, также считаются гемизиготными, поскольку предполагается, что введенный аллель будет включен только в одну копию любого локуса. Трансгенная особь позже может быть скрещена до гомозиготности и сохранена как инбредная линия, чтобы уменьшить необходимость подтверждения генотипа каждой особи.

В культивируемых клетках млекопитающих, таких как линия клеток яичника китайского хомячка , ряд генетических локусов присутствует в функциональном гемизиготном состоянии из-за мутаций или делеций в других аллелях.

Нуллизиготный

Нулезиготный организм несет два мутантных аллеля одного и того же гена. Мутантные аллели являются как аллелями с полной потерей функции, так и «нулевыми» аллелями, поэтому гомозиготный нулевой и нуллизиготный являются синонимами. Мутантная клетка или организм называется нуллизиготой .

Когда надо сдать анализ на мутацию Лейдена

Ситуативный случай

Разъяснение

Планирование беременности

Полиморфизм F5 является причиной синдрома потери плода, тяжелых форм гестоза, случаев отслойки плаценты и ВЗР

Риск акушерских осложнений у носительниц, в зависимости от формы мутации, при беременности возрастает в 7-80 раз.

Прием пероральных контрацептивов, ЗГТ при климаксе

Препараты гормонов повышают уровень гомоцистеина в крови и провоцируют хроническое внутрисосудистое свертывание, что при наличии генетической предрасположенности может закончиться тромбоэмболией.

Рецидивирующие тромбозы у пациентов младше 50 лет

Идиопатические (причина которых не установлена), рецидивирующие, тромбозы с необычной локализацией (церебральных, брыжеечных артерий и вен) – признак того, что вы являетесь носителем тромбофилии и нуждаетесь в антикоагулянтной терапии.

Отягощенный семейный анамнез

Важно проследить, были ли тромбоэмболические осложнения, инфаркты, инсульты у родителей, дедушек, бабушек, братьев и сестер, поскольку Лейденовская мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу и диагностируется у всех близких родственников.

Плановое хирургическое вмешательство

После любого повреждения сосудов – травмы, в ходе хирургической операции из клеток высвобождается тканевый тромбопластин, фактор III, активирующий систему свертывания крови. При отсутствии реакции между фактором 5 и протеином С, что характерно для Лейденской мутации, это служит предпосылкой для образования тромбов в венозной системе.

Откуда про эти гены столько мифов

Из-за нарушений в работе фолатного цикла в организме может накапливаться гомоцистеин — производное метионина. В концентрации сильно выше лабораторных норм гомоцистеин повреждает сосуды и нейроны. Его высокое содержание в крови связывают со многими патологиями: ишемической болезнью сердца, инфарктом, атеросклерозом, болезнью Альцгеймера, анемией, тромбозом.

Кроме того, высокий уровень гомоцистеина — фактор риска при планировании и ведении беременности. Высокий гомоцистеин во время беременности может вызвать преждевременные роды и увеличивает риск отслойки плаценты или развития сахарного диабета (значительно повышенный, а не на верхних границах нормы).

Первые данные о влиянии гомоцистеина на здоровье появились в 1962 году, когда было описано редкое наследственное заболевание гомоцистинурия. Для этого состояния характерен высокий уровень гомоцистеина, который вызывает серьезную задержку в психическом развитии из-за неправильной работы гена СВS. Впервые повышение уровня гомоцистеина и развитие тромбоза в детстве было связано со сбоями в работе фермента MTHFR в 1991 году. А в 1995 были обнаружены варианты в гене MTHFR, которые влияют на активность фермента.

В итоге родилась теория о том, что варианты генов фолатного цикла могут приводить к высокому уровню гомоцистеина из-за нарушений в работе ферментов. Следовательно, наличие таких вариантов могло оказаться ценным маркером для диагностики и предотвращения различных заболеваний: от бесплодия до рака.

Сотни ученых искали взаимосвязь между патологиями и разными вариантами генов, и такая корреляция была найдена. Без достаточных доказательств клинического значения, на основании этой взаимосвязи анализ генов фолатного цикла стали предлагать пациентам.

Как мутация Лейдена влияет на тромбообразование

При Leiden-мутации в клетке ДНК, кодирующей фактор 5, происходит замена белка-нуклеотида гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A). Изменяется порядок аминокислот в составе «готового» F5 – в 506 положении глутамин сменяет аргинин.

В результате повреждается одно из 3 мест расщепления фактора V, и он теряет чувствительность к воздействию естественного антикоагулянта, протеина С. Действие F5 длится дольше обычного, из-за чего кровь становится излишне вязкой. Нарушается система комплекса протромбиназы, высвобождается больше тромбина и возрастает риск тромбоза.

Вероятность тромбоэмболического события увеличивается с возрастом и при сочетании Лейденовской с мутациями других генов гемостаза – протромбина, протеинов С и S. В развитии тромбозов у носителей полиморфизма фактора V играет роль и ряд других факторов: беременность, прием гормонов, климактерический период, травмы, инфекционные болезни, хирургические операции.