Генетика и здоровье человека. генные заболевания

Наследственные болезни человека. Классификация.

Патология генетического аппарата бывает на хромосомном уровне, на уровне отдельного гена, а также бывает связана с дефектом или отсутствием нескольких генов. Наследственные болезни человека подразделяются на:

Хромосомные болезни

Наиболее известны хромосомные заболевания по типу трисомии — дополнительной третьей хромосомы в паре:

1. Синдром Дауна — трисомия по 21 паре;
2. Синдром Патау — трисомия по 13 паре;
3. Синдром Эдвардса — трисомия по 18 паре хромосом.

Синдром Шерешевского — Тёрнера обусловлен отсутствием одной Х-хромосомы у женщин.

Синдром Кляйнфельтера — дополнительная Х-хромосома у мужчин.

Другие хромосомные болезни связаны со структурной перестройкой хромосом при их нормальном количестве. Например, потеря или удвоение части хромосомы, обмен участками хромосом из разных пар.

Патогенез хромосомных болезней не совсем ясен. По-видимому, срабатывает механизм «пятого колеса», когда отсутствие или лишняя хромосома в паре мешает нормальной работе генетического аппарата в клетках.

Генные болезни

Причины наследственных заболеваний на генном уровне заключаются в повреждении части ДНК, в результате которого возникает дефект одного определенного гена. Чаще всего генные мутации ответственны за наследственные дегенеративные заболевания или наследственные болезни обмена веществ в результате нарушения синтеза соответствующего структурного белка или белка-фермента:

1. Муковисцидоз;
2. Гемофилия;
3. Фенилкетонурия;
4. Альбинизм;
5. Дальтонизм;
6. Серповидноклеточная анемия;
7. Непереносимость лактозы;
8. Другие обменные заболевания.

Моногенные наследственные заболевания наследуются по классическим законам Грегора Менделя. Различают аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с полом типы наследования.

При близкородственных браках чаще всего реализуется именно генный тип наследственных заболеваний.

Заболевания с наследственной предрасположенностью или полигенные болезни

К ним относятся:

1. Сахарный диабет;
2. Артериальная гипертензия;
3. Ишемическая болезнь сердца;
4. Ревматоидный полиартрит;
5. Рак молочной железы;
6. Псориаз;
7. Шизофрения;
8. Аллергические заболевания;
9. Язвенная болезнь желудка…

Список можно продолжать и дальше. Найдется лишь малая часть болезней, которые так или иначе не связаны с наследственной предрасположенностью. Действительно, все процессы функционирования организма обусловлены синтезом разнообразных белков, как строительных, так и белков-ферментов. 

Но если при моногенных наследственных болезней за синтез соответствующего белка отвечает один ген, то при полигенных наследственных заболеваниях за сложный метаболический процесс отвечают несколько разных генов. Поэтому мутация одного из них может быть компенсированной и проявляться только при дополнительных внешних неблагоприятных условиях. Этим объясняется, что у больных данными заболеваниями дети болеют ими не всегда, и, наоборот, у здоровых родителей дети могут болеть этими болезнями. Поэтому в случае полигенных наследственных заболеваний можно говорить лишь о большей или меньшей предрасположенности.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Хромосомные
болезни — группа заболеваний, обусловленных геномными (изменением
числа хромосом) и хромосомными (изменением структуры хромосом)
мутациями.

•  Геномные мутации у человека
обнаружены следующих видов: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из
всех вариантов анеуплоидий известны трисомии по аутосомным хромосомам,
полисомии по половым хромосомам, моносомия X. Выделяют делеции,
дупликации, инверсии, транслокации. С клинико-цитогенетической точки
зрения делеция одной из гомологичных хромосом обозначает частичную
моносомию по этому участку, а дупликация — частичную трисомию.

•
 Хромосомные аномалии, в основном, летальны, плод погибает на
ранних стадиях эмбриогенеза. Для хромосомных болезней, как правило,
характерен комплекс множественных врождённых пороков развития. Наиболее
частые хромосомные болезни у новорождённых — трисомии
хромосом 21, 18 и 13, моносомия X. Частота хромосомных
аномалий у живых новорождённых составляет 0,5%. Среди живых
новорождённых с врождёнными пороками развития хромосомные болезни имеют
10-15%. Ещё более высока доля хромосомных аномалий у мёртворождённых
детей с пороками. Большинство детей с трисомиями хромосом 13 и 18
умирает на первом году жизни. Отсюда рост частоты разных видов
хромосомной патологии у старших детей: увеличение доли заболеваний,
связанных с нарушением половых хромосом и синдромов частичных аутосомных
анеуплоидий (моносомий и трисомий).

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Содержание раздела «Трисомия 21 (синдром Дауна)» смотрите в книге.

Трисомия 13 (синдром Патау)

Частота среди новорождённых — 1:5000-1:7000.

Наследственнные заболевания

Генетические и врожденные болезни — две разные группы патологических состояний. Первая категория может быть вызвана также и экзогенными факторами. Далеко не все эти болезни дают о себе знать после появления ребенка на свет. Некоторые из них способны проявиться только через сорок лет жизни.

Учитывая соотношение причин, которые повлияли на развитие недуга, применяется классификация наследственных болезнейпо трем группам: перваяпредставляет собой болезни, независящие от воздействия внешних факторовэтиологии. Это генные болезни и хромосомные заболевания. Например, болезнь Дауна и т.д.Ко второй категории причисляют мультифакториальные. На их развитие влияют средовые и генетические аспекты: сахарный диабет и др. Третья группа связана исключительно с вредными либо негативными факторами, наличие в анамнезе наследственной склонности не будет играть абсолютно никакой роли.Примеры: ожоги, травматические поражения, инфекции. Однако на динамику течения недуга будут оказывать воздействие именно генетические предпосылки.

Различают виды наследственных заболеваний по симптоматике и области поражения. Данныйсписок включает в себя наследственные психические заболевания, системы пищеварения, а также эндокринной, сердечнососудистой, дыхательной систем, кожные болезни, наследственные заболевания печени и т.д.

Болезни передающиеся по наследствумогут диагностироваться сразу по факту рождения, либо проявиться в будущем. Среди них есть крайне неблагоприятные, приводящие к летальному исходу, а также те, что не ухудшают качество жизни. Самые опасные заканчиваются смертью при рождении либо выкидышем при вынашивании.

Возможности современной пренатальной диагностики позволяют определить наличие недуга уже на раннем этапе развития. Для этого делают УЗИ и биохимическое исследование. Процедуры показаны всем женщинам, находящимся в положении. В тяжелых случаях назначают прерывание беременности.

Генетические заболевания у детей определяют еще при появлении на свет. Всех младенцев обследуют на предмет наследственных болезней.

Лечение не дает стопроцентного выздоровления. Однако во многих случаях удается улучшить качество жизни и увеличить ее длительность. Используется заместительная терапия, применяется огромный спектр медикаментозных препаратов, физиотерапевтических мероприятий, реабилитационных действий: массаж, лечебная гимнастика и прочее. Большинство пациентов с самого рождения нуждаются в помощи педагогов и логопедов.

Оперативное вмешательство при генетических заболеванияхпредставляет собой устранение пороков развития, из-за которых невозможно полноценное функционирование организма. Активно осуществляются эксперименты генного лечения. На практике, к сожалению, пока не применяется.

Главным направлением профилактики выступает проведение генетических анализов (тестов). Квалифицированные специалистыконсультируют будущих родителей перед зачатием, делают прогнозы о потомстве с возможностью развития нарушений, оказывают компетентную помощь в правильном принятии решений.

МУТАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ ГЕНОВ

Генетический
материал человека содержат не только хромосомы, но и митохондрии. Геном
митохондрий — кольцевидная молекула длиной 16 569 пар
оснований, содержит 13 генов, кодирующих белки, 22 гена
транспортной РНК и 2 гена рибосомной РНК. Яйцеклетка содержит около
25 тыс. митохондрий в цитоплазме, а спермии не имеют митохондрий
из-за элиминации их цитоплазмы по мере созревания. В связи с этим
наследование митохондриальных генов не похоже на классические типы
наследования. Передача болезней, связанных с мутациями митохондриальных
генов, происходит только от матери как дочерям, так и сыновьям. Больные
мужчины не передают заболевание.

Мутации митохондриальной ДНК приводят к нарушению дыхательного цикла, что вызывает тяжёлые нарушения разных органов.

•
 Поражение мышц проявляется прогрессирующей миопатией, миалгией.
При электронной микроскопии определяют аномалии структуры митохондрий.
Гистологически мышцы имеют характерный вид — «неровные», или
«рваные» красные волокна. Вовлечение в процесс сердечной мышцы приводит к
развитию гипертрофической, дилатационной, рестриктивной кардиомиопатии.

•
 Поражения ЦНС при митохондриальных болезнях многообразны: атрофия
коры, лейкодистрофия, клинически — судороги, инсульты, мигрень,
умственная отсталость. Микроскопически видны спонгиоз, глиоз,
демиелинизация, кальцификация вещества головного мозга.

•
 Поражение почек. Характерно нарушение функции почечных канальцев с
развитием синдрома Фанкони. Морфологические изменения почек:
тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулосклероз, поликистоз, аномалии
митохондрий канальцевого эпителия.

Типы наследственных заболеваний

В настоящее время, с учетом преобладания в развитии пороков генетических или экзогенных причин, все наследственные и приобретенные заболевания делятся на несколько основных групп. При этом частота наследственных заболеваний в каждой группе может существенно варьироваться. Ученые сегодня выделяют такие группы наследственных заболеваний:

• 1-я группа — генные наследственные заболевания, которые появляются в результате патологических мутаций. Эти наследственные генетические заболевания практически не реагируют на факторы окружающей среды. Сюда можно отнести такие наиболее распространенные наследственные заболевания у детей – гемофилия, фенилкетонурия, болезнь Дауна.
• 2-я группа – сюда относятся наследственные и приобретенные заболевания, которые характеризуются мультифакториальной природой. Здесь сочетаются основные причины наследственных заболеваний и воздействие факторов окружающей среды. Эти наследственные заболевания включают такую патологию, как артериальная гипертензия, системный атеросклероз, хроническая язвенная болезнь, сахарный диабет, аллергические болезни, ожирение и отдельные пороки развития. Здесь играют роль генетические факторы в виде наследственной предрасположенности, которая может реализовываться под влиянием определенных пусковых факторов окружающей среды (перенапряжение психо-эмоционального и физического характера, нерациональное питание и так далее). При этом, у каждого человека влияние генетики и окружающей среды будет различным, что и обуславливает различный риск наследственных заболеваний. Мультифакториальные наследственно обусловленные заболевания предусматривают такие состояния, при которых в качестве генетического фактора выступает лишь один мутировавший ген. Такие редкие наследственные заболевания проявляются только в том случае, когда на организм воздействуют определенные неблагоприятные факторы. Это может иметь место при дефиците глюкозо-6-фосфата.
• 3-я группа — наследственные и приобретенные заболевания, которые тесно связаны с влиянием вредных факторов окружающей среды. При этом причины наследственных заболеваний человека здесь не играют такой существенной роли, как в предыдущих группах. Например, это инфекционные заболевания, травмы, ожоги и так далее. Причины наследственных заболеваний также могут иметь место в развитии данной патологии. Например, генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса, скорость восстановления функций, выздоровление, переход острой фазы в хроническую и так далее.

Все наследственные заболевания разделяются на моногенные, полигенные и хромосомные в зависимости от этиологии.

Аномалии глаз, связанные с заболеваниями других органов

Перечислим самые известные и тяжелые патологии, которые влияют на формирование органов зрения у эмбриона и у ребенка после рождения по мере роста. Возникают они вследствие генетической мутации. Типичными болезнями, которые имеют в своей симптоматике офтальмологические нарушения, можно назвать:

• Альбинизм. При этом наследственном заболевании вырабатывается мало пигмента меланина, который отвечает за цвет кожи, волос, ногтей, радужной оболочки. У альбиносов радужка практически прозрачная. Из-за этого внутренние структуры глаза становятся менее защищенными от света. У людей с альбинизмом сквозь белочную оболочку просвечивают сосуды. Глаза у них имеют красноватый оттенок. Зачастую у альбиносов диагностируют несколько патологий, связанных с органами зрения: фотофобию, нистагм, гиперметропию.
• Синдром Франчески — болезнь, при которой наблюдается аномальное строение костной ткани лицевого скелета. Патология начинает развиваться еще на 6-7 неделе формирования плода. Симптомы синдрома отчетливо видны уже у новорожденного: уголки глаз опускаются, одно или оба века отсутствует. У некоторых пациентов диагностируют микрофтальм, который впоследствии приводит к дальнозоркости.
• Синдром Дауна. У большинства пациентов с этим заболеванием возникают дефекты рефракции: астигматизм, миопия или гиперметропия. Также у них может быть очень слабый аккомодационный аппарат. У многих детей с синдромом Дауна наблюдается неправильное строение носослезного канала.

Синдром Марфана — болезнь, проявляющаяся в повышенной растяжимости тканей. 50% больных с этим диагнозом страдает от близорукости. Причиной этого становится аномальное строение хрусталика, роговицы и глазного яблока, вызванного растяжением. Чаще чем у других людей, у пациентов с синдромом Марфана развивается катаракта.

Эти болезни, как правило, не поддаются лечению. Сопутствующие им глазные патологии корректируют очками/линзами и лечатся путем хирургического вмешательства.

Хромосомные заболевания

Хромосомные синдромы являются врожденными патологиями, которые проявляются в виде пороков и нарушениях соматического и психического развития. Интеллектуальная недостаточность часто сопровождается более ярко выраженными нарушениями слуха, зрения, речи, функций опорно-двигательного аппарата.

Примечание

Хромосомные заболевания не подчиняются законам Менделя о наследственности. Их причиной являются мутации в родительской половой клетке.

Основой генных мутационных процессов являются:

1. Нерасхождение хромосом в процессе клеточного деления.
2. Потеря одной из хромосом во время анафазы.
3. Появление в каждой клетке генома более двух раз (полиплоидизация).

Примечание

Причины возникновения хромосомных болезней выяснены не до конца. Их риск возрастает, если мать старше 35 лет.

Среди примеров наиболее распространенных хромосомных синдромов:

1. Синдром Дауна. Заболевание диагностируется на ранних сроках жизни ребенка (недостаточный рост, скошенный затылок, нос с широкой переносицей, косой разрез глаз, выступающая нижняя челюсть, постоянно приоткрытый рот). В процессе развития проявляется нарушение речевых функций, зрительных. Слабая иммунная система, это приводит к очень частым простудным заболеваниям. 
2. Синдром Тернера-Шершевского. Причиной является отсутствие одной из хромосом и нерасхождение половых хромосом. Больным свойственна характерная внешность: диспропорциональное строение тела, искривление коленей, широкая грудная клетка, деформация и особое расположение ушей. Данный синдром сопровождается снижением умственного развития и половым инфантилизмом. Заболевание диагностируется только с возрастом. 
3. Синдром Клайнфельтера. Причина заключается в нерасхождении хромосом, что приводит к увеличению X или Y хромосом. 
4. Синдром трисомии. У новорожденного недоразвиты затылочная и теменная части черепа, задний родничок широкий, возможны гидроцефалия и расщелина губы или нёба. 
5. Синдром Эдвардса. Появление данного заболевания часто зависит от возраста родителей. Нарушения развития прослеживаются на пренатальном этапе. Часто сопровождается пороком сердца. Большая часть больных умирает до достижения 1 года, остальные погибают от инфекционных заболеваний. 

Генетические заболевания

Генетические заболевания возникают, когда мутации в гене (или генах) нарушают нормальную клеточную функцию, приводя к развитию заболевания в фенотипе.

Заболевания генного характера могут быть вызваны рецессивными, доминантными или ко-доминантными аллелями.

Аутосомно — рецессивное генетическое заболевание возникает только в том случае, если оба аллеля неисправны.

Гетерозиготные особи будут обладать одной копией дефектного аллеля, но не будут развивать симптомы заболевания (они являются носителями).

Примером аутосомно — рецессивного генетического заболевания является муковисцидоз.

Аутосомно — доминантное генетическое заболевание требует только одной копии дефектного аллеля, чтобы вызвать расстройство.

У гомозиготных доминантных и гетерозиготных особей развивается полный спектр симптомов заболевания.Примером аутосомно — доминантного генетического заболевания является болезнь Хантингтона.

Если генетическое заболевание вызвано ко-доминантными аллелями, для этого также потребуется только одна копия дефектного аллеля.

Тем не менее, гетерозиготные индивидуумы будут иметь более мягкие симптомы из-за сдерживающего влияния нормальных генов.Примером генетического заболевания, которое проявляет совместное доминирование, является серповидно — клеточная анемия.

Модели наследования доминантных и рецессивных генетических расстройств

Кистозный фиброз

Муковисцидоз — это аутосомно — рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене CFTR на хромосоме 7.

У людей с муковисцидозом образуется необычно густая и липкая слизь.

Эта слизь забивает дыхательные пути и секреторные протоки пищеварительной системы, что приводит к дыхательной недостаточности и панкреатическим кистам.

У гетерозиготных носителей, обладающих одним нормальным аллелем, не будут развиваться симптомы заболевания.

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона — это аутосомно — доминантное заболевание, вызванное мутацией гена хантингтина (HTT) в хромосоме 4.

Ген HTT обладает повторяющейся тринуклеотидной последовательностью (CAG), которая обычно присутствует в небольших количествах (10-25 повторов).

Более 28 CAG — повторов нестабильны и вызывают амплификацию последовательности (производят еще больше повторов).

Когда количество повторов превышает ~ 40, белок хантингтина будет неправильно складываться и вызывать нейродегенерацию.

Это обычно происходит в позднем взрослом возрасте, и поэтому симптомы обычно развиваются заметно в среднем возрасте (~ 40 лет).

Симптомы болезни Хантингтона включают неконтролируемые, спазматические движения (хорея) и деменцию.

Существует более 4,000 выявленных дефектов одного гена, которые приводят к генетическим заболеваниям, но большинство из них очень редки.

Любой аллель, который отрицательно влияет на выживание и, следовательно, способность к размножению, вряд ли будет передан потомству.

Рецессивные состояния, как правило, более распространены, так как неисправный аллель может присутствовать у носителей, не вызывая заболевания.

Доминантные состояния часто могут иметь позднее начало, так как это не препятствует размножению и передаче дефектного аллеля.

Небольшие дефекты, которым не нужно специальное лечение

Ряд заболеваний не требует срочного лечения или не поддается исправлению. При этом они не всегда доставляют сильный дискомфорт пациенту. Так, один из самых необычных и достаточно редких недугов — гетерохромия. Данная патология характеризуется разным цветом радужных оболочек. Подобные аномалии глаз, вызванные наследственным фактором, не лечат. Исключение составляют ситуации, когда гетерохромия становится располагающим фактором к развитию какой-либо иной болезни. Но всегда есть возможность скорректировать дефект при помощи цветных контактных линз.

Еще одна наследственная патология глаз — дальтонизм, при котором больной не может различать один или несколько цветов. Патология принимает различные формы. Случаи, когда человек не видит никаких оттенков, кроме белого и черного, встречаются достаточно редко. Врожденный дальтонизм вылечить невозможно. Частично дефект удается компенсировать специальными очками или линзами. Нельзя отнести эту болезнь к очень тяжелым. В основном пациенты с таким диагнозом не испытывают сильного дискомфорта и могут жить полноценной жизнью.

Есть и другие виды наследственных заболеваний глаз, при которых лечение назначается не сразу после рождения ребенка. Одна из самых распространенных патологий органов зрения — близорукость. Причины ее развития изучаются уже много лет. В 2017 году группой зарубежных ученых был обнаружен ген миопии. Он находится в 15-ой хромосоме и называется RASGRF1. Но здесь также не все просто, как и с остальными болезнями, имеющими генетическую природу. Дело в том, что данный ген есть у всех, но к близорукости приводят лишь некоторые его вариации.

Ученые обнаружили и другие закономерности. Наследуется не только сам дефект рефракции, но и его степень. Есть два типа наследования: аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный. В первом случае болезнь переходит непосредственно от родителя к ребенку. Если запускается именно этот алгоритм, то вероятность рождения у близоруких взрослых малыша с миопией составляет почти 100%. В то же время у здоровых родителей никогда не родится ребенок с наследственной миопией. Немного другая ситуация наблюдается при наследовании по аутосомно-рецессивному признаку. Человек может быть носителем аномального гена, не болея при этом сам. Детям своим он его передаст, но не факт, что миопия у них когда-нибудь возникнет. Иными словами, близорукие встречаются не в каждом поколении. Есть и еще интересные нюансы: по первому признаку наследуется легкая и средняя степень, а по второму — сильная.

Лечится наследственная близорукость комплексно: процедурами, каплями, гимнастикой для глаз. Но избавиться навсегда от патологии можно только оперативно. Операции не назначаются до 18 лет. Поэтому миопия и относится к дефектам, которые нельзя вылечить сразу. При этом запускать ее и оставлять полностью без лечения и коррекции опасно.

ФАРМАКОГЕНЕТИКА

Эффективность
действия лекарств имеет существенные индивидуальные различия. Причины
различной эффективности могут быть связаны с особенностями метаболизма
лекарств, качественными или количественными отличиями мишеней
(рецепторов) для их действия, а также различиями в патогенезе
заболеваний у разных людей. Многие из этих причин могут быть обусловлены
генетически.

Фармакогенетика изучает роль
генетических факторов в формировании индивидуального ответа
человеческого организма на приём лекарств.

Влияние генетических факторов на фармакокинетику

Фармакокинетика
лекарственного средства включает его всасывание, распределение,
метаболизм и выведение. Генетические факторы оказывают влияние на любом
фармакокинетическом этапе. Наибольшее клиническое значение имеет
полиморфизм генов, участвующих в метаболизме лекарств. Метаболизм
лекарственных препаратов состоит из двух этапов.

•  Первый этап метаболизма. Наиболее характерна реакция окисления с участием цитохром Р₄₅₀-зависимых
монооксигеназ. В настоящее время известно более 50 таких
изоферментов. Показана связь полиморфизмов генов цитохрома Р₄₅₀ с особенностями метаболизма многих лекарств. Например, мутации гена CYP2D6,
приводящие к недостатку данного фермента, вызывают замедление
метаболизма антидепрессантов, нейролептики, β-адреноблокаторов и
повышение частоты побочных эффектов при их приёме. Напротив, мутации CYP2D, представляющие собой тандемные копии гена, ведут к избыточной экспрессии цитохром Р₄₅₀ оксидазы. Лицам с такими аллелями для достижения терапевтического эффекта необходимы существенно большие дозы препаратов.

•
 Второй этап метаболизма требует участия ферментов
глутатион-S-трансферазы, N-ацетилтрансферазы,
УДФ-глюкурунозилтрансферазы. В результате их действия возникают менее
активные, растворимые в воде конъюгаты, легко выводимые из организма.
Например, второй этап метаболизма нарушают мутации гена
N-ацетилтрансферазы-2. У лиц с мутациями данного гена приём изониазида
вызывает побочные явления.

Что такое генетические заболевания

Путаница между определениями «генетические заболевания» и «наследственные болезни» образуется из-за схожести понятий.

Патологии, к которым у человека есть наследственная предрасположенность, зависят как от генетики, так и от факторов окружающей среды, а также привычек и условий труда. Например, если в семье встречались случаи с воспалительными заболеваниями кишечника (НЯК, болезнь Крона), то далеко не факт, что патология передастся по наследству детям: правильный образ жизни, рациональное питание и профилактика помогут не развиться болезни. То же можно сказать о сахарном диабете или об атеросклерозе.

Редкие генетические болезни обуславливаются нарушениями в целостном строении генома. В качестве яркого примера можно привести прогрессивную липодистрофию, при которой люди выглядят гораздо старше своих лет. Известно, что если один из родителей передает неправильный ген ребенку, то в будущем вероятность развития патологии составляет 50 процентов. Если страдают оба супруга, то ферментная система сработает на 10 процентов.